Centella asiatica (Centella)

centella-asiatica

NOME COMUNE

Centella

NOME SCIENTIFICO

Centella asiatica Urban

FAMIGLIA

Apiaceae (Umbelliferae)

HABITAT

La Centella asiatica, detta volgarmente anche “tigre del prato”, è una pianta officinale appartenente alla famiglia delle Apiaceae o Umbellifere. È originaria della fascia tropicale del continente asiatico e cresce anche in Australia ed in Africa, soprattutto in ambienti umidi e paludosi. E’ particolarmente coltivata in India così come in Cina, Indonesia, Africa meridionale e in Madagascar. Essa è diffusa anche in alcune zone dell’Australia. Cresce preferibilmente in zone umide . Centella è insapore ed inodore. Le piccole foglie verdi sono a forma di ventaglio con fiori bianchi o rosa [1].

PARTE USATA

Le foglie

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE

Estratto secco titolato in derivati triterpenici totali (acido asiatico e acido madecassico 60% e asiaticoside 40%) min. 5% (Farmacopea Italiana X) al dosaggio di 600-900 mg, suddivisi in due dosi lontane dai pasti [26,27].

COMPOSIZIONE CHIMICA

Nelle parti aeree di Centella si trovano mediamente: Acido Asiatico (0.72-0.98%)[7])[8] ed il relativo glicoside chiamato Asiaticoside (0.3%); l’acido asiatico rappresenta circa il 27 % dei triterpeni totali . Acido Madecassico (0.72-0.95%) ed il relativo glicoside chiamato Madecassoside (1.27-1.7%); l’isomero madecassoide Asiaticoside B e le saponine dell’acido madecassico rappresentano circa il 25 % delle saponine totali. Acido Madasiatico, Asiaticoside F-G, Quadranoside IV, Sceffeleoside A. Tankuniside e Isotankuniside. Centellasaponina B-C-D e Centellosidi A e B. Brahmoside and Brahminoside. Acido Ursolico. Altri triterpeni come 2α,3β,20,23-tetrahydroxyurs-28-oico, il lattone dell’acido 11,12-dehydroursolico; Acido pomolico , Acido corosolico, acido 2α,3α-dihydroxyurs-12-en-28-oico, e acido and 3-epimaslinico. Centellina e Centellicina. Acido Rosmarinico. Ginsenoside Mc, Rk1, Rg5, Rd2, e Y.(20R)-ginsenoside Rg3 oltre al (20S)-ginsenoside Rg3. Notoginsenoside ST-4. Gipenoside Iβ e η.8-acetoxy-1,9-pentadecadiene-4,6-diyn-3-olo. Hydrochotina (alcaloide). La concentrazione dell’ Apigenia è paragonabile a quella contenuta nella Bacopa monnieri. Rutina. Acido Irbico ed altri acidi fenolici compreso l’acido 3,5-Di-O-caffeol chinico. Kempferolo, kempferol-3-O-β-D-glucoside e Castilliferolo. Quercetina,quercetin-3-O-β-D-glucoside e castillicetina. Acido clorogenico e isoclorogenico. Cadienolo. Vitamina C (255.7mg/100g). β-carotene (42.5-73.7μg/g), trans-luteina (82.6-133.5μg/g), trans-neoxantina (5.9-14.2μg/g), trans-violaxantina (20.5-26.3μg/g), e altre strutture carotenoidi per un totale di carotenoidi di circa 17.58mg/100g. Antocianine superiori a 37.6mg/100g. Clorofilla. Ferro (29-74.3mg/100g), potassio (3,079-6,295mg/100g), rame (2.6-6.4mg/100g), Zinco (11.3-45.3mg/100g), Calcio (1,150.9-2,206.1mg/100g), sodio (1,114.2-2,597.1mg/100g), manganese (54.5mg/100g), Magnesio (240.7-841.3mg/100g), cobalto (1.34+/-0.03mg/100g). β-sitosterol 3-Oβ-glucopiranoside.Campesterolo e stigmasterolo. L’attività farmacologica prevalente sembra derivare dalle strutture triterpeniche, e dalle due principali strutture triterpenoidi che sono l’acido asiatico e l’acido madecassico. Analogamente rivelano bioattività anche l’acido o ursolico e l’ acido rosmarinico. In Centella troviamo anche un ginseoside che non si trova in nessuna specie di Ginseng. Complessivamente Centella asiatica presenta un contenuto relativamente basso di flavonoidi e di composti fenolici anche se possiede una alta concentrazione di tannini (20-25%). Generalmente il termine “Centelloside” viene utilizzato per riferirsi al contenuto totale di acido asiatico, acido madecassico, ed dei relativi glucosidi (generalmente 20-80mg / g).I due fito-costituenti principali sono l’acido asiatico e l’acido medecassico che appartengono alla classe delle saponine, in particolare sono pentacicliche,cioè saponine triterpeniche appartenenti alla classe degli ursani, strutturalmente simili all’acido corosolico e all’ acido ursolico [1,4,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25].

PROPRIETA’ SALUTISTICHE

Centella asiatica è conosciuta per le sue proprietà medicinali sin dall’antichità in particolar modo nella medicina tradizionale ayurvedica ed anche nella medicina tradizionale cinese. In particolar modo, nella medicina tradizionale ayurvedica, il suo maggior impiego è stato quello di supplemento a supporto delle funzioni cognitive, come Bacopa monnieri, con la quale Centella condivide spesso lo stesso nome tradizionale. Centella tuttavia possiede diverse ulteriori e salienti proprietà a favore del sistema cardio-vascolare ( insufficienza venosa), a favore della rigenerazione della pelle e della guarigione delle ferite, a favore del trattamento degli stati ansiosi e dei quadri infiammatori reumatoidi. Gli effetti a supporto delle funzioni cognitive si ottengono mediamente dopo un paio di settimane di assunzione e sono relativi alla probabile capacità del fitocomplesso di supportare la crescita neuronale, favorendone la ramificazione dendritica, ma senza un evidente aumento del numero dei neuroni. La recente letteratura scientifica è concorde nel sostenere che questi effetti dipendano principalmente dalla capacità del fitocomplesso di Centella asiatica, di attivare una specifica classe di proteine, chiamate MAPK, che determinano il rilascio, nel cervello, di uno specifico fattore neurotrofico chiamato BDNF. Questo meccanismo ipotizzato è analogo a quello ipotizzato per Bacopa monnieri e similmente a quest’ultima, Centella, dimostra effetti simili a favore dei processi cognitivi. Attualmente non esistono studi che determinino se una sia più attiva rispetto all’altra. Il fitocomplesso di Centella asiatica dimostra una capacità di stimolare le cellule immunitarie nella produzione di una “molecola segnale” anti-infiammatoria , incrementando la secrezione di IL-1β da parte dei macrofagi. Questo effetto si osserva già a concentrazioni molto basse (picomolari), dimostrandosi un aspetto rilevante ai fini della somministrazione orale, per l’uso pro-vascolare e per i benefici anti-reumatici . Il fitocomplesso di Centella asiatica si dimostra capace di inibire l’attività di un gruppo di enzimi responsabili della degradazione del collagene e di stimolarne la sintesi ; questi effetti sono stati riportati osservando l’incremento percentuale di guarigione delle ferite (sia nel modello animale sia nella ricerca preliminare sull’uomo) con effetto generale trofico sulla pelle, grazie alla stimolazione di collagene come avviene con la creatina. Centella asiatica sembra incrementare i livelli di Vitamina E, favorendone il riciclo e aumentandone l’attività. Centella asiatica appartiene alla famiglia delle Apiaceae, nota nella medicina tradizionale ayurvedica come un’erba “rasayana” e chiamata Jal Brahmi e Mandookaparni. In Giappone è chiamata ‘Tsubokusa’. Il sinonimo botanico è Hydrocotyle asiatica ed i nomi Centella e Brahmi sono stati utilizzati anche come sinonimo di Bacopa monnieri, intrecciando la storia medicinale delle due piante. Tradizionalmente Centella è stata utilizzata per la lebbra, le vene varicose, per la depurazione del sangue, le ulcere, il lupus, gli eczemi, la longevità, e di ritardo mentale. Sia l’uso esterno che quello topico risultano attualmente molto diffusi a favore della salute della pelle e per la guarigione di ferite, cicatrici, e ustioni. In associazione con la Bacopa monnieri trova impiego a favore delle funzioni cognitive e il termine Brahmi, che identifica più correttamente la Bacopa monnieri, viene spesso utilizzato anche per riferirsi alla associazione delle due piante [1,2,3,4,5,6].

Effetti sul sistema nervoso

Attività colinergica
In un modello sperimentale sul ratto giovane, un dosaggio di 200 mg / kg di centella asiatica, somministrato per due settimane ha incrementato l’attività della acetilcolinesterasi ippocampale, tuttavia 150-300mg / kg, somministrati per 6 settimane, in un modello sperimentale di tossicità indotta con di Alluminio (che normalmente determina un aumento della acetilcolinesterasi), hanno impedito l’incremento della acetilcolinesterasi . L’estratto acquoso , che è privo delle saponine di maggior importanza , a dosaggi di 250μg / mL, non si è dimostrato capace di inibire l’attività dell’acetilcolinesterasi. Centella asiatica non dimostra interazioni significative con la neurotrasmissione colinergica.

Attività glutaminergica
Un estratto acquoso di Centella asiatica, che è privo delle saponine più bioattive, a concentrazioni fino a 200μg / ml, non ha protetto le cellule dalla morte indotta con glutammato , mentre l’ acido asiatico isolato si è dimostrato capace di proteggere le cellule, dalla morte indotta con glutammato, a concentrazioni 10nM , somministrando 100 mg / kg, oralmente nel ratto. L’acido asiatico (saponine) sembra capace di effetto protettivo contro la morte cellulare indotta con glutammato tuttavia i meccanismi alla base di questo effetto non sono ancora conosciuti.

Attività neurotrofica
La crescita dei neuroni sembra dipendere dall’attivazione delle vie MERK / ERK o PI3K / AKT mediate , ed è conseguente all’espressione recettoriale di diversi fattori neurotrofici come il BDNF, NT-3, e NGF . Le saponine contenute in Centella asiatica determinano la fosforilazione di ERK e di AKT e la conseguente eliminazione di una delle due vie biochimiche, non consentendo a Centella di avere effetti neurotrofici. In colture di cellule isolate IMR-32 (cellule di neuroblastoma) IMR-32, un estratto di Centella asiatica , contenente il 52% di madecassoide il 32% di asiaticoside, a dosaggio di 1-100μg / mL , non ha indotto la proliferazione dei neuroni in modo tempo dipendente, ma ha avuto effetti neurotrofici in modo concentrazione dipendente con effetti simili a 100ng / ml BDNF. In altri studi, estratti etanolici di Centella asiatica, in presenza di NGF, che è un altro fattore di crescita neuronale, hanno di mostrato di incrementare la crescita di neuriti NGF-dipendente, sull’ipotesi che il maggior effetto, via ERK, sia dovuto all’acido asiatico isolato. Le saponine in Centella asiatica sembrano promuovere la crescita neuronale. Sempre nel ratto, in un modello di malattia di Parkinson indotta , la somministrazione orale di madecassoide (15-60 mg/kg) è stata in grado di determinare un incremento, dose-dipendente, delle concentrazioni di BDNF, ipotizzando l’incremento BDNF come dipendente da fosforilazione CREB, MAPK mediata. La somministrazione orale di Centella può indurre incremento BDNF nei neuroni. La somministrazione orale di Centella asiatica ha dimostrato la crescita della ramificazione dendritica a dosaggi di 200 mg / kg per 15 giorni in ratti giovani. I maggiori effetti di ramificazione dendritica, sono stati tuttavia osservati nell’ippocampo del ratto adulto , utilizzando il succo di foglia al dosaggio maggiore di 4.74mg / kg, mentre dosaggi di 1.58-3.16mg / kg non sono stati efficaci, analogamente è avvenuto nell’amigdala. In sei settimane il miglioramento della ramificazione dendritica ha dimostrato un aumento del 47-118% di intersezioni dendritiche apicali con un aumento del 111% dei punti di ramificazione, e un aumento del 47-90% delle intersezioni basali con un aumento del 105% dei punti di ramificazione. Nel modello animale Centella asiatica sembra determinare l’aumento della crescita a dosaggi ragionevoli. Gli effetti si manifestano sia nel ratto giovane che in quello adulto anche se quest’ultimo sembra più resistente agli effetti.

Attività neuroprotettiva
Estratti di Centella asiatica , somministrati per via orale a dosaggi di 150-300mg / kg, nel ratto hanno dimostrato effetti neuroprotettivi, quando assunti per un periodo medio di sei settimane, somministrando unitamente alluminio a dosaggi neurotossici. In un modello di ictus indotto, un estratto acquoso di Centella asiatica, al dosaggio di 100-300mg, somministrato per 21 giorni, ha dimostrato un effetto un dose-dipendente riducendo il volume infartuale dal 40% al 10%, ed ha mostrato effetti protettivi nei confronti della tossicità β-amiloide correlata, glutammato correlata, La somministrazione orale, a bassi dosaggi di 5mg / kg di estratto di Centella asiatica, contenente mediamente 8.0-8.6% di saponine e 0,8% di asiaticoside, per 10 giorni prima dell’induzione di tossicità di 3-NPA mediata, hanno dimostrato effetti protettivi. Centella asiatica, nei confronti di diversi agenti tossici, dimostra effetti neuroprotettivi, non particolarmente potenti ma rilevanti. Questi effetti si ottengono già con bassi dosaggi di estratti, somministrati per via orale, con conseguente rilevanza ai fini della integrazione orale. Il madecassoide, somministrato per sette giorni, a dosaggio di 15-60mg / kg, prima di una iniezione di MPTP, un neurotossina che mima la fase precoce del morbo di Parkinson, è stato in grado di ridurre, in modo dose-dipendente, i deficit motori e il dosaggio di 60mg / kg ha normalizzato in modo efficace le prestazioni, rispetto al controllo. Dosaggi di 30 e 60 mg / kg hanno preservato ,in modo significativo, i livelli di dopamina ed hanno attenuato gli effetti ossidativi. Il madecassoide è stato inoltre in grado di incrementare i livelli di BDNF, che possiede effetti protettivi, sui neuroni, nei confronti degli effetti tossici MPTP correlati. Il madecassoide sembra avere effetti Bcl-2 induttivi e sembra ridurre la morte cellulare, sostenendo la sintesi della dopamina. Gli effetti neuroprotettivi di Centella asiatica sembrano dipendere dallo stesso meccanismo che induce la crescita neuronale, tramite stimolazione della sintesi di BDNF.

Attività ansiolitica
In uno studio condotto sul ratto, non in condizioni di stress , un estratto alcolico di Centella asiatica a dosaggi di 100-300mg / kg , ha dimostrato proprietà ansiolitiche . Un succo di Centella, somministrato per due settimane ha dimostrato, nel ratto, proprietà ansiolitiche. Analizzando estratti acquosi ed alcolici di Centella asiatica è emerso che l’estratto acquoso, al dosaggio di 200 mg / kg, è risultato inefficace nella riduzione dell’ansia, mentre gli estratti in cloroformio e in metanolo, allo stesso dosaggio, sono risultati efficaci. In uno studio, in ratti sottoposti a stress, un estratto di Centella asiatica, ha ridotto l’incremento di corticosterone al dosaggio di 10 mg/kg, e lo ha eliminato, a dosaggi di 30-100mg / kg con effetti simili a dosaggi di 2 mg / kg e 10 mg / kg di diazepam, mentre il madecassoside isolato e l’asiaticoside isolato a dosaggi di 30 mg / kg , erano significativamente meno efficaci. Nel modello animale gli studi suggeriscono che estratti di Centella asiatica dimostrino effetti ansiolitici simili a quelli del diazepam, anche dopo somministrazione di una singola dose, anche se a dosaggi più elevati. Gli effetti possono verificarsi sia in condizione di normalità che di stress. Uno studio nell’uomo ha dimostrato che un estratto etanolico delle foglie di Centella asiatica a dosaggi di 500 mg, due volte al giorno, in 60 giorni, in persone con disturbo d’ansia generalizzato, è stato in grado di ridurre i sintomi dell’ansia del 13,1% a 30 giorni e il 26% alla fine del trattamento. Analogamente, nello stesso studio, sono state riportate una riduzione dello stress e della sensazione di depressione , tramite test di auto-valutazione. L’integrazione orale di Centella asiatica, dimostra nell’uomo effetti ansiolitici, dipendenti prevalentemente dal contenuto in saponine.

Attività antinfiammatoria ed antidolorifica
L’ acido asiatico, a dosaggi di 1-10mg / kg, dimostra effetti antidolorifici nel modello del dolore indotto da acido acetico, formalina e carragenina evidenziando che 10 mg / kg di acido asiatico hanno avuto effetti simili a 10 mg / kg indometacina. L’acido asiatico al dosaggio di 10 mg/kg si è dimostrato simile a 10 mg/kg di indometacina nel ridurre anche le citochine nel siero come TNF-α e IL-1β e le variazioni ossidative, riducendo l’ attivazione della COX-2 e del NF-kB. Centella asiatica sembra possedere proprietà antidolorifiche.

Attività su depressione umore
Uno studio ha valutato, nel paziente anziano sano, gli effetti della somministrazione orale di 250-750 mg di un estratto di Centella asiatica contenente il 3% e il 5% di asiaticoside oltre ad acido asiatico. L’estratto in questione, somministrato in una singola dose o continuativamente per due mesi ha dimostrato di migliorare significativamente il tempo di latenza P300 mentre il parametro “amplitude” P300 ed il parametro “latenza” N100 erano invariati. Nello studio è altresì emerso che, dopo due mesi di somministrazione, si otteneva un significativo miglioramento del parametro “amplitude” N100. Questi effetti sono stati collegati ad un miglioramento dello stato di calma, soddisfazione, e di vigilanza.

Attività sull’attenzione
Un estratto di Centella asiatica, al dosaggio di 1000 mg al giorno, in due somministrazioni, per due mesi, nell’uomo, ha determinato un miglioramento del 27,8 % ,dei processi di attenzione, conseguente ad una riduzione del 13.4 % dei sintomi dell’ansia, in pazienti stressati con sintomi da ansia generalizzata .In un altro studio, in pazienti anziani sani, un estratto di Centella asiatica contenente il 5 % di asiaticoside oltre ad acido asiatico, somministrato al dosaggio di 250-750 mg , per due mesi, ha determinato una significativa riduzione dei tempi di decisione, un miglioramento dei processi di memoria e dei tempi di reazione. Anche nell’ ADHD Centella asiatica è stata testata nei suoi effetti, tuttavia negli studi Centella è sempre stata associata con altri officinali come Paeoniae Alba, Ashwagandha, Spirulina, Bacopa monnieri, e Melissa, con efficacia. Attualmente questi studi non possono essere utilizzati per valutare gli effetti di Centella nell’ADHD . Centella asiatica al dosaggio di 12 g di erba essicata, in una singola dose, ha migliorato in modo significativo la risposta agli stimoli acustici (ASR) in soggetti sani dopo 30-60 minuti dall’assunzione , senza alterazioni dello stato d’animo, e facendo ipotizzare meccanismi di attività di natura ansiolitica e anti-panico.

Attività su memoria ed apprendimento
In uno studio in vitro si sono valutati gli effetti di un estratto di Centella asiatica, sui processi di fosforilazione CREB-correlati, in cellule di neuroblastoma, ipotizzandone la biotattività come dipendente dal contenuto in saponine (asiaticoside e madecassoide). E’ noto che la fosforilazione del CREB (CRE binding protein) viene inibita dal PD98059 che a sua volta inibisce l’attività delle MAPK, ed in vitro è stato dimostrato che una maggiore fosforilazione del CREB migliora la secrezione del fattore neurotrofico BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) a vantaggio della rigenerazione neuronale e di una maggiore ramificazione dendritica; nello studio questo effetto è stato osservato testando estratti di Centella asiatica. In un ulteriore modello sperimentale è stato osservato che l’estratto di Centella asiatica ed i suoi costituenti non coinvolgono direttamente PKA, ossido nitrico e il recettore NMDA, che sono coinvolti nella stimolazione del CREB. Centella asiatica sembra incrementare la fosforilazione del CREB e conseguentemente la produzione di BDNF, già a concentrazioni basse, rappresentando un aspetto rilevante ai fini della somministrazione orale. In studi relativi agli effetti a favore della memoria, condotti con estratti alcolici ed acquosi di Centella asiatica, si sono osservate azioni protettive nei confronti della tossicità β-amiloide correlata, nei confronti della degenerazione cognitiva indotta da streptozotocina, nei confronti dell’amnesia indotta con D-galattosio, nei confronti della riduzione cognitiva indotta con pentilentetrazolo. In studi che hanno valutato gli effetti delle sole saponine, l’acido asiatico si è dimostrato in grado di ridurre i deficit cognitivi causati dalla tossicità del glutammato. A favore degli effetti di sostegno ai processi di memoria, Centella asiatica ha dimostrato interessanti effetti antiossidanti anche se gli estratti acquosi, che non contengono acido asiatico e madecassico, non hanno dimostrato capacità antiossidanti dirette. Gli estratti acquosi, che non contengono saponine, sembrano tuttavia dimostrare effetti neuro-protettivi ed indirettamente contribuire agli effetti a favore della memoria, tuttavia utilizzando dosaggi elevati. L’estratto totale di Centella asiatica non sembra possedere azioni pro-cognitive dirette, mentre l’asiaticoside isolato sembra direttamente coinvolto nel favorire le funzioni cognitive. L’estratto acquoso si è dimostrato meno efficace ma suggerisce che i componenti attivi siano di diversa natura, prevalentemente presenti nell’estratto alcolico ma anche, in parte di quello acquoso [49,50,51,52,53,54,55,42,26,41,40,43,57,58,59,61,62,63,64,65,66,67,68,49,2,70,71,72,73,74,44,50,57,41,75,76].

Effetti sul sistema cardiovascolare

Attività sul cuore
Gli effetti del Madecassoside sulle cellule del sistema immunitario sono conosciuti e sembra che coinvolgano anche le cellule cardiache grazie all’inibizione del NF-kB, ERK-mediata con effetti anti-infiammatori sul tessuto cardiaco. L’assunzione per via orale di madecassoide al dosaggio di 20 mg / kg, per cinque giorni, nel ratto, dimostra effetti normalizzatori delle variazioni della pressione del sangue e della frequenza cardiaca . Un dosaggio di 2-50mg / kg di madecassoside, somministrato prima di ischemia indotta, si è dimostrato in grado di ridurre, in modo dose-dipendente, le dimensioni infartuali similmente alla a a 10 mg/kg di nifedipina, utilizzata come farmaco di riferimento, con una normalizzazione dei markers indicatori di danno cellulare HDL e CK e con un maggiore miglioramento dei markers antiossidanti SOD e MDA . Nel ratto, il Madecassoside, somministrato per via orale, sembra possedere capacità protettive nei confronti dei danni derivanti dallo stress cardiaco.

Attività sulla pressione sanguigna
L’acido asiatico, in una singola somministrazione di 30mg / kg , nel ratto ha dimostrato di ridurre la pressione sanguigna sia sistolica sia diastolica.

Attività sulla coagulazione
A differenza degli acidi chinici (3,5-di-O-caffeolico) che sono in grado, nel ratto, di interferire con la reattività piastrinica, i flavonoidi di Centella asiatica e l’asiaticoside non dimostrano questi effetti.

Attività sull’endotelio
Il madecassoside si dimostra in grado di ridurre il danno ossidativo indotto con acqua ossigenata, coinvolgendo in modo dose-dipendente glutatione e MDA ,sulla base della probabile inibizione della fosforilazione MAPK, che regola direttamente l’attività delle caspasi-3. Il madeccasoide, riducendo l’attività della caspasi-6 agirebbe a favore di una maggior integrità dei mitocondri.

Attività sulla circolazione sanguigna
Un trial clinico ha valutato gli effetti di Centella asiatica, rispetto ai normali valori di riferimento, in pazienti con ipertensione venosa superficiale moderata, con ipertensione postflebitica e con ipertensione venosa severa. Centella asiatica, a dosaggi di 60mg, somministrata tre volte al giorno, si dimostrata attiva nel favorire il microcircolo in tutte le situazioni con efficacia maggiormente significativa nei pazienti con sintomatologia severa . In un altro studio sull’uomo, a pazienti diabetici che presentavano microangiopatia, sono stati somministrati 60mg di saponine estratte da Centella asiatica per due volte al giorno, per un periodo di sei mesi. Lo studio ha riportato un significativo miglioramento del microcircolo rispetto al gruppo di controllo con placebo. In un altro studio, lo stesso dosaggio di saponine di Centella asiatica, somministrato per 12 mesi a pazienti diabetici con microangiopatia e neuropatia diabetica, ha determinato benefici rispetto a placebo nel 38 % dei casi, migliorando la risposta venosa, con una riduzione dell’edema periferico del 28 % . Nei pazienti che non mostravano neuropatia, la risposta venosa e la riduzione dell’edema sono stati inferiori. Sempre nell’uomo si sono valutati gli effetti della frazione triterpenica di Centella asiatica, in pazienti affetti da malattia venosa superficiale di grado lieve o moderato, sul gonfiore di gambe e caviglie dipendente dalla stasi, durante prolungati voli aerei. Il dosaggio di 60 mg di saponine, somministrato per i due giorni precedenti ad un volo di tre ore, ha determinato una significativa riduzione del gonfiore di caviglie e di gambe, rispetto al placebo.

Attività nell’insufficienza venosa cronica
L’insufficienza venosa è una problematica che coinvolge la circolazione sanguigna e che può evolvere in quadri patologici anche gravi. Principalmente l’insufficienza venosa cronica ( IVC) è causata dal ristagno di sangue e da ostruzioni che possono crearsi nelle vene, in conseguenza di alterazioni strutturali della parete venosa e del relativo sistema valvolare; l’IVC tende a provocare la comparsa delle note “vene varicose”, con conseguenze prevalentemente estetiche ,e le ulcere venose che possono assumere rilevanza clinicamente importante, conducendo ad un aumento della pressione del sangue venoso , e implicazioni negative per qualità di vita. Nell’uso tradizionale Centella asiatica è stata ampiamente utilizzata nel contrasto dei disturbi circolatori similmente al Picnogenolo e all’ Ippocastano ben indagati per l’uso terapeutico nell’IVC . Nei modelli di studio Centella asiatica ed il suo contenuto in saponine, dimostrano notoriamente la capacità di inibire l’attività degli enzimi elastasi e ialuronidasi in modo più significativo dell’ ippocastano. L’enzima ialuronidasi è responsabile diretto della degradazione dell’acido ialuronico che è componente strutturale dei capillari e l’enzima elastasi è responsabile della degradazione di elastina, collagene, proteoglicani e fibronectina che appartengono alla matrice extracellulare con conseguente incremento della perdita di plasma attraverso la parete endoteliale provocando l’edema. Una metanalisi ha analizzato i dati di otto studi di buona qualità che hanno determinato il ruolo di Centella asiatica nell’insufficienza venosa cronica in cronica. Tre studi hanno considerato il caso di sola IVC mentre cinque studi hanno preso in considerazione i casi di ipertensione venosa . Uno studio ha sperimentato gli effetti di 60 mg di saponine di centella, in una unica somministrazione giornaliera, mentre in un altro studio sono stati somministrati 30 mg due o tre volte al giorno. Nella maggior parte degli studi tuttavia sono stati somministrati 60 mg, due volte al giorno. Tutti gli studi hanno dimostrato l’efficacia rispetto al placebo. Bassi dosaggi di saponine di Centella asiatica si dimostrano utili nel trattamento dell’IVC e nel favorire il microcircolo così come nella riduzione di altri sintomi come il dolore alle gambe, l’ edema e le vene varicose [79,32,80,78,33,3,81,82,84,85,86,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100].

Effetti sull’infiammazione e sul sistema immunitario

Attività sui macrofagi
Modelli di studio hanno dimostrato che l’acido asiatico e l’asiaticoside si rivelano capaci di contrastare l’infiammazione LPS-mediata, riducendo la produzione di citochine pro-infiammatorie, la produzione di nitriti e la produzione di PGE-2 e complessivamente NF-kB . Anche il madecassoide si è dimostrato capace di inibire l’attivazione di NF-kB nei macrofagi. mentre i triterpenoidi dimostrano di avere moderati effetti antinfiammatori, per soppressione dell’ attivazione di NF-kB, ma a concentrazioni più elevate. L’Asiaticoside sembra aumentare, nel macrofago, il rilascio di IL-1β, già a concentrazioni molto basse.

Attività sulla febbre
Negli stati febbrili l’attivazione dei i macrofagi e degli enzimi COX contribuiscono alla produzione di PGE-2. Queste prostaglandine specifiche , a livello cerebrale, si legano ai loro recettori specifici, per regolare dispersione o conservazione di calore, fattori che determinano i classici sintomi da raffreddamento . Nel ratto l’asiaticoside isolato, è stato in grado di ridurre la temperatura corporea, successiva ad infusione con lipopolisaccaride (LPS) ed il pretrattamento con Centella ha avuto effetti simili a quelli ottenuti con una singola dose di 50 mg/kg di paracetamolo nel ridurre il rialzo febbrile conseguente alla somministrazione di LPS. Gli effetti anti-piretici sono ricondotti alla capacità dell’asiaticoside di incrementare il livelli nel siero di IL-10 della quale è nota la capacità di ridurre la febbre.

Attività antivirale
L’estratto metanolico di Centella asiatica sembra avere alcune attività antivirali nei confronti dell’herpes simplex, tuttavia con efficacia minore rispetto all’Aciclovir con cui è stato paragonato. In altri studi si è dimostrato un analogo, ma modesto, effetto antivirale. L’effetto antivirale viene ricondotto alla attività dell’asiaticoside. Centella asiatica dimostra alcune proprietà antivirali (Herpes) che ostacolano la replicazione virale, ma significativamente minori rispetto ai farmaci di riferimento. L’effetto antivirale sembra utile a livello topico, mentre le concentrazioni da utilizzare per l’uso orale risultano essere troppo alte.

Attività nell’artrite reumatoide
Nel ratto, in un modello di artrite collagene-indotta, l’estratto di Centella asiatica somministrato per 20 giorni a dosaggi di 10-40 mg/kg ha dimostrato di ridurre, in modo dose-dipendente, l’infiammazione correlata alla riduzione di anticorpi anti-CII e della relativa reattività immunitaria. Effetti analoghi sono stati osservati per il madecassoside, che ha ridotto lo stato infiammatorio e le citochine infiammatorie circolanti intervenendo neI sostenere la produzione di L-10 . Questi effetti hanno migliorato la sintomatologia dell’artrite ed il madecassoide ha dimostrato una potenza simile a quella dell’indometacina ma inferiore a quella del desametasone [34,38,39,79,45,104,105,106,109,110,111,103]

Effetti sullo stomaco

Un estratto di Centella asiatica, somministrato per via orale al dosaggio di 50-500 mg/kg, prima della somministrazione di alcool, ha dimostrato capacità di riduzione della formazione di ulcere alcool-indotte nel 58 – 82 % dei casi mentre il succo delle foglie , somministrato due volte al giorno per cinque giorni, ha avuto effetti protettivi verso tutti gli effetti gastrolesivi di aspirina, etanolo, stress, e legatura del piloro, con una potenza paragonabile a 250 mg / kg sucralfato. Centella asiatica sembra possedere una discrete attività antiulcera nello stomaco [114,115]

Effetti renali

Tradizionalmente Centella asiatica è stata utilizzata nella medicina tradizionale cinese, come tonico renale e diuretico. Nel modello sperimentale nel ratto si trova oggi la conferma che dosaggi relativamente bassi di asiaticoside (16-32 mg/kg) sono stati in grado di ridurre la perdita di proteine nell’urina con effetti simili a 25 mg/kg di prednisone, ricollegando questi effetti protettivi alla capacità dell’asiaticoside di preservare l’integrità dei podociti, coinvolti nel processo di perdita proteica [116,117]

Effetti estetici

Attività sulla pelle
L’asiaticoside, in concentrazioni di 30 mg/ml ha dimostrato capacità di stimolare l’attività proliferativa delle cellule della pelle e la sintesi di collagene; in vitro, effetti analoghi, del madecassoide sembrano più potenti. I noti chelodi sono causati da una crescita anormale di tessuto fibrotico e determinano la formazione di cicatrici anche per gli effetti della disregolazione del TGF-β1 che svolge un ruolo chiave nella rigenerazione dei tessuti e la relativa disregolazione porta ad una eccessiva proliferazione della pelle con conseguente formazione delle cicatrici .Nei fibroblasti cheloidi l’ asiaticoside a dosaggi di 100-500μg / ml, si dimostra capace di inibire la proliferazione di cheloidi del 35-63% senza agire sui fibroblasti normali . In un altro studio l’asiaticoside si è dimostrato in grado di inibire l’attività degli enzimi elastasi e ialuronidasi con effetti paragonabili a quelli dell’ Acido ursolico e maggiori rispetto ad altre piante medicinali come l’Ippocastano. Il Madecassoside si è inoltre rivelato capace di agire sull’ inibitore tissutale delle metalloproteinasi (TIMP-1 mRNA) coinvolto nella conservazione del collagene, ed analogamente è stato osservato per l’ asiaticoside. In altri studi, in vitro, l’ asiaticoside ha dimostrato di ridurre l’attività dell’enzima metalloproteinasi-1 di matrice ( MMP-1 ) con una potenza paragonabile all’ acido oleanolico. Il madecassoide e l’acido asiatico dimostrano utile coinvolgimento di enzimi e proteine nel meccanismo di generazione della pelle, regolando indirettamente l’attività MMP-1, lattività di elastasi e ialuronidasi, probabilmente intervenendo sui fattori di crescita mRNA – dipendenti. In uno studio, in ratti trattati topicamente con l’asiaticoside, nell’essudato si è osservato un aumento statisticamente significativo della concentrazione dei macrofagi e di alcune altre importanti citochine come MCP-1, VEGF e IL-1β. Nella guarigione delle ferite, gli estratti di Centella asiatica, dimostrano capacità di incremento dell’attività di reclutamento dei macrofagi , prevalentemente legato alla presenza dell’asiaticoside. L’esposizione solare può provocare perdita dell’elasticità della pelle per stimolazione dell’attività degli enzimi elastasi e ialuronidasi, così come l’enzima MMP-1 che è coinvolto nella formazione di rughe. Proprio per la capacità dell’asiaticoside di inibire tutti gli enzimi sopracitati, gli estratti di Centella asiatica sono stati molto studiati in formazioni topiche utili a contrastare i processi di invecchiamento della pelle. In altri studi estratti di Centella asiatica si sono dimostrati capaci di ridurre, a volte sopprimendole, nel m-RNA, modificazioni che inducono la morte cellulare (pro-apoptotiche) conseguentemente all’ esposizione ai raggi UVB. Gli estratti di Centella asiatica, applicati localmente sulla pelle , dimostrano proprietà anti-invecchiamento nei confronti degli effetti dannosi delle radiazioni UV, dimostrandosi più potenti di altri officinali.

Attività nella guarigione di ferite
Centella asiatica, similmente all’Aloe, è stata tradizionalmente usata a favore della guarigione delle ferite , sia tramite assunzione orale che topica contribuendo ai principali obiettivi del processo di guarigione come la riduzione della contaminazione batterica, la riduzione dell’infiammazione e la rigenerazione tissutale. Studi sperimentali nel ratto hanno confermato che sia l’asiaticoside che il madecassoide sono in grado di accelerare i tempi di guarigione delle ferite con una certa superiorità del madecassoide. In altri studi il madecassoide isolato ha dimostrare di accelerare il tempo di guarigione delle ferite in modo dose-dipendente, favorendo la cicatrizzazione delle ferita e l’angiogenesi . L’applicazione topica di estratti di Centella asiatica in toto o di asiaticoside isolato, ha dimostrato, nel ratto, in 20 giorni di applicazione , la capacità di ridurre l’estensione delle ferite provocate da ustioni. Centella asiatica sembrerebbe possedere anche proprietà curative delle ferite da trauma fisico (non da ustione).

Effetti sulle smagliature
Risulta particolarmente efficace la combinazione di Centella asiatica con altri nutraceutici come vitamina-E e olio di rosa canina per il trattamento di strie gravidiche che sono smagliature derivanti da soppressione di proliferazione dei fibroblasti o dallo stiramento meccanico superiore al tasso di proliferazione di fibroblasti. Centella asiatica può avere un ruolo nel ridurre le smagliature.

Interazioni con vitamina E
In vitro sia gli estratti etanolici sia la vitamina-E dimostrano effetti antiossidanti dose-dipendenti e la loro combinazione si dimostra altamente sinergica. Il meccanismo ipotizzato che spiegherebbe gli effetti sinergici è riconducibile ad una probabile capacità di Centella asiatica di favorire il riciclaggio della vitamina-E così come avviene con la Vitamina-C [35,120,121,122,123,124,90,91,122,127,45,129,130,131,5,132,133,134,135,136,145].

EFFETTI COLLATERALI

Potrebbe avere effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale ed indurre raramente un aumento dei livelli plasmatici dei lipidi.

CONTROINDICAZIONI

L’uso è sconsigliato in gravidanza e durante l’allattamento.

Azione prevalente

Flebotonica, antiossidante, antinfiammatoria, pro-cicatriziale

Altre azioni

Immunomodulante, gastroprotettiva

Indicazioni principali

Sintomatologia correlata all’insufficienza venosa cronica ( gonfiore, dolore e pesantezza delle gambe, vene varicose); supporto alle funzioni cognitive e di memoria anche nell’anziano (stanchezza mentale, concentrazione, attenzione), trattamento di piccole ferite ed ulcere vascolari, smagliature.

INTERAZIONI CON FARMACI

Potrebbe potenziare l’effetto delle benzodiazepine e dei farmaci antidepressivi

DATI TOSSICOLOGICI

Nel ratto, una dose orale acuta di 10g / kg di estratto di Centella, con un contenuto in saponine del 80%, somministrata per 14 giorni consecutivi, non ha esercitato tossicità acuta. La somministrazione sub-cronica di Centella asiatica, al dosaggio di 1 g / kg al giorno, per tre mesi, nel corso del 90 giorni non ha determinato sintomi tossicologici clinicamente rilevanti [146].

Bibliografia

1.Gohil KJ, Patel JA, Gajjar AK Pharmacological Review on Centella asiatica: A Potential Herbal Cure-all . Indian J Pharm Sci. (2010)
2.Jana U, et al A clinical study on the management of generalized anxiety disorder with Centella asiatica . Nepal Med Coll J. (2010)
3.Satake T, et al The anti-thrombotic active constituents from Centella asiatica . Biol Pharm Bull. (2007)
4.Reverse-phase high performance liquid chromatography of asiaticoside in Centella asiatica
5.MacKay D, Miller AL Nutritional support for wound healing . Altern Med Rev. (2003)
6.Shinomol GK, Muralidhara, Bharath MM Exploring the role of “Brahmi” (Bocopa monnieri and Centella asiatica) in brain function and therapy . Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. (2011)
7.Rafamantanana MH, et al An improved HPLC-UV method for the simultaneous quantification of triterpenic glycosides and aglycones in leaves of Centella asiatica (L.) Urb (APIACEAE) . J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. (2009)
8.Yoshida M, et al Antiproliferative constituents from Umbelliferae plants VII. Active triterpenes and rosmarinic acid from Centella asiatica . Biol Pharm Bull. (2005)
9.Separation and Determination of Asiaticoside, Asiaticoside-B and Madecassoside in Centella asiatica Total Triterpenoid Saponins by HPLC
10.Matsuda H, et al Medicinal foodstuffs. XXVII. Saponin constituents of gotu kola (2): structures of new ursane- and oleanane-type triterpene oligoglycosides, centellasaponins B, C, and D, from Centella asiatica cultivated in Sri Lanka . Chem Pharm Bull (Tokyo). (2001)
11.Nhiem NX, et al A new ursane-type triterpenoid glycoside from Centella asiatica leaves modulates the production of nitric oxide and secretion of TNF-α in activated RAW 264.7 cells . Bioorg Med Chem Lett. (2011)
12.Weng XX, et al Two new dammarane monodesmosides from Centella asiatica . J Asian Nat Prod Res. (2011)
13.Yu QL, et al A novel triterpene from Centella asiatica . Molecules. (2006)
14.Siddiqui BS, et al Chemical constituents of Centella asiatica . J Asian Nat Prod Res. (2007)
15.Bhandari P, et al A rapid RP-HPTLC densitometry method for simultaneous determination of major flavonoids in important medicinal plants . J Sep Sci. (2007)
16.Antognoni F, et al Irbic acid, a dicaffeoylquinic acid derivative from Centella asiatica cell cultures . Fitoterapia. (2011)
17.Subban R, et al Two new flavonoids from Centella asiatica (Linn.) . J Nat Med. (2008)
18.Govindan G, et al A bioactive polyacetylene compound isolated from Centella asiatica . Planta Med. (2007)
19.Singh S, et al Estimation of proximate composition, micronutrients and phytochemical compounds in traditional vegetables from Andaman and Nicobar Islands . Int J Food Sci Nutr. (2011)
20.Chandrika UG, et al Carotenoid and mineral content of different morphotypes of Centella asiatica L. (Gotukola) . Int J Food Sci Nutr. (2011)
21.Mukherjee S, et al Evaluation of comparative free-radical quenching potential of Brahmi (Bacopa monnieri) and Mandookparni (Centella asiatica) . Ayu. (2011)
22.Mangas S, et al Triterpenoid saponin content and the expression level of some related genes in calli of Centella asiatica . Biotechnol Lett. (2008)
23.Müller V, et al Centelloside accumulation in leaves of Centella asiatica is determined by resource partitioning between primary and secondary metabolism while influenced by supply levels of either nitrogen, phosphorus or potassium . J Plant Physiol. (2013)
24.Mohd Salim RJ, et al Statistical Analysis of Metal Chelating Activity of Centella asiatica and Erythroxylum cuneatum Using Response Surface Methodology . Biotechnol Res Int. (2013)
25.Hashim P, et al Triterpene composition and bioactivities of Centella asiatica . Molecules. (2011)
26.Wanakhachornkrai O, et al Neuritogenic effect of standardized extract of Centella asiatica ECa233 on human neuroblastoma cells . BMC Complement Altern Med. (2013)
27.Wanasuntronwong A, et al Anxiolytic effects of standardized extract of Centella asiatica (ECa 233) after chronic immobilization stress in mice . J Ethnopharmacol. (2012)
28.Han WJ, Xia YF, Dai Y Development and validation of high-performance liquid chromatography/electrospray ionization mass spectrometry for assay of madecassoside in rat plasma and its application to pharmacokinetic study . Biomed Chromatogr. (2012)
29.Grimaldi R, et al Pharmacokinetics of the total triterpenic fraction of Centella asiatica after single and multiple administrations to healthy volunteers. A new assay for asiatic acid . J Ethnopharmacol. (1990)
30.Gokara M, et al Unraveling the binding mechanism of asiatic acid with human serum albumin and its biological implications . J Biomol Struct Dyn. (2013)
31.Pan Y, et al In vitro modulatory effects of Andrographis paniculata, Centella asiatica and Orthosiphon stamineus on cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) . J Ethnopharmacol. (2011)
32.Cao W, et al Madecassoside suppresses LPS-induced TNF-alpha production in cardiomyocytes through inhibition of ERK, p38, and NF-kappaB activity . Int Immunopharmacol. (2010)
33.Bian D, et al Madecassoside, a triterpenoid saponin isolated from Centella asiatica herbs, protects endothelial cells against oxidative stress . J Biochem Mol Toxicol. (2012)
34.Yun KJ, et al Inhibition of LPS-induced NO and PGE2 production by asiatic acid via NF-kappa B inactivation in RAW 264.7 macrophages: possible involvement of the IKK and MAPK pathways . Int Immunopharmacol. (2008)
35.Lu L, et al Asiaticoside induction for cell-cycle progression, proliferation and collagen synthesis in human dermal fibroblasts . Int J Dermatol. (2004)
36.Ishibashi T, et al A novel dual specificity phosphatase induced by serum stimulation and heat shock . J Biol Chem. (1994)
37.Ishibashi T, et al Expression cloning of a human dual-specificity phosphatase . Proc Natl Acad Sci U S A. (1992)
38.Pruitt K, et al Raf-independent deregulation of p38 and JNK mitogen-activated protein kinases are critical for Ras transformation . J Biol Chem. (2002)
39.Das G, et al Rictor regulates MMP-9 activity and invasion through Raf-1-MEK-ERK signaling pathway in glioma cells . Mol Carcinog. (2011)
40.Xu Y, et al Gotu Kola (Centella Asiatica) extract enhances phosphorylation of cyclic AMP response element binding protein in neuroblastoma cells expressing amyloid beta peptide . J Alzheimers Dis. (2008)
41.Soumyanath A, et al Centella asiatica accelerates nerve regeneration upon oral administration and contains multiple active fractions increasing neurite elongation in-vitro . J Pharm Pharmacol. (2005)
42.Labelle C, Leclerc N Exogenous BDNF, NT-3 and NT-4 differentially regulate neurite outgrowth in cultured hippocampal neurons . Brain Res Dev Brain Res. (2000)
43.Xu CL, et al Neuroprotective effects of madecassoside in early stage of Parkinson’s disease induced by MPTP in rats . Fitoterapia. (2013)
44.Chernyavsky AI, et al The Ras/Raf-1/MEK1/ERK signaling pathway coupled to integrin expression mediates cholinergic regulation of keratinocyte directional migration . J Biol Chem. (2005)
45.Kimura Y, et al Facilitating action of asiaticoside at low doses on burn wound repair and its mechanism . Eur J Pharmacol. (2008)
46.Defillipo PP, et al Inhibition of cPLA2 and sPLA2 activities in primary cultures of rat cortical neurons by Centella asiatica water extract . Nat Prod Commun. (2012)
47.Barbosa NR, Pittella F, Gattaz WF Centella asiatica water extract inhibits iPLA2 and cPLA2 activities in rat cerebellum . Phytomedicine. (2008)
48.Sun GY, et al Phospholipase A2 in the central nervous system: implications for neurodegenerative diseases . J Lipid Res. (2004)
49.Rao SB, Chetana M, Uma Devi P Centella asiatica treatment during postnatal period enhances learning and memory in mice . Physiol Behav. (2005)
50.Prakash A, Kumar A Mitoprotective effect of Centella asiatica against aluminum-induced neurotoxicity in rats: possible relevance to its anti-oxidant and anti-apoptosis mechanism . Neurol Sci. (2012)
51.Soumyanath A, et al Centella asiatica Extract Improves Behavioral Deficits in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease: Investigation of a Possible Mechanism of Action . Int J Alzheimers Dis. (2012)
52.Xu MF, et al Asiatic acid, a pentacyclic triterpene in Centella asiatica, attenuates glutamate-induced cognitive deficits in mice and apoptosis in SH-SY5Y cells . Acta Pharmacol Sin. (2012)
53.Küenzi P, et al Promotion of cell death or neurite outgrowth in PC-12 and N2a cells by the fungal alkaloid militarinone A depends on basal expression of p53 . Apoptosis. (2008)
54.Wang X, et al Essential role of ERK activation in neurite outgrowth induced by α-lipoic acid . Biochim Biophys Acta. (2011)
55.Chao MV, Rajagopal R, Lee FS Neurotrophin signalling in health and disease . Clin Sci (Lond). (2006)
56.Enhancement of Amygdaloid Neuronal Dendritic Arborization by Fresh Leaf Juice of Centella asiatica (Linn) During Growth Spurt Period in Rats
57.Mohandas Rao KG, Muddanna Rao S, Gurumadhva Rao S Centella asiatica (L.) leaf extract treatment during the growth spurt period enhances hippocampal CA3 neuronal dendritic arborization in rats . Evid Based Complement Alternat Med. (2006)
58.Gadahad MR, Rao M, Rao G Enhancement of hippocampal CA3 neuronal dendritic arborization by Centella asiatica (Linn) fresh leaf extract treatment in adult rats . J Chin Med Assoc. (2008)
59.Mohandas Rao KG, Rao MS, Rao GS Evaluation of amygdaloid neuronal dendritic arborization enhancing effect of Centella asiatica (Linn) fresh leaf extract in adult rats . Chin J Integr Med. (2012)
60.Tabassum R, et al Centella asiatica attenuates the neurobehavioral, neurochemical and histological changes in transient focal middle cerebral artery occlusion rats . Neurol Sci. (2013)
61.Ramanathan M, et al Neuroprotective evaluation of standardized extract of Centella asciatica in monosodium glutamate treated rats . Indian J Exp Biol. (2007)
62.Shinomol GK, Muralidhara Prophylactic neuroprotective property of Centella asiatica against 3-nitropropionic acid induced oxidative stress and mitochondrial dysfunctions in brain regions of prepubertal mice . Neurotoxicology. (2008)
63.Shinomol GK, Muralidhara Effect of Centella asiatica leaf powder on oxidative markers in brain regions of prepubertal mice in vivo and its in vitro efficacy to ameliorate 3-NPA-induced oxidative stress in mitochondria . Phytomedicine. (2008)
64.Ferro MM, et al Comparison of bilaterally 6-OHDA- and MPTP-lesioned rats as models of the early phase of Parkinson’s disease: histological, neurochemical, motor and memory alterations . J Neurosci Methods. (2005)
65.Exercise Does Not Protect against MPTP-Induced Neurotoxicity in BDNF Happloinsufficent Mice
66.Fredriksson A, et al Running wheel activity restores MPTP-induced functional deficits . J Neural Transm. (2011)
67.Niu C, Yip HK Neuroprotective signaling mechanisms of telomerase are regulated by brain-derived neurotrophic factor in rat spinal cord motor neurons . J Neuropathol Exp Neurol. (2011)
68.Mattson MP Glutamate and neurotrophic factors in neuronal plasticity and disease . Ann N Y Acad Sci. (2008)
69.Veerendra Kumar MH, Gupta YK Effect of different extracts of Centella asiatica on cognition and markers of oxidative stress in rats . J Ethnopharmacol. (2002)
70.Huang SS, et al Antinociceptive activities and the mechanisms of anti-inflammation of asiatic Acid in mice . Evid Based Complement Alternat Med. (2011)
71.Wattanathorn J, et al Positive modulation of cognition and mood in the healthy elderly volunteer following the administration of Centella asiatica . J Ethnopharmacol. (2008)
72.Katz M, et al A compound herbal preparation (CHP) in the treatment of children with ADHD: a randomized controlled trial . J Atten Disord. (2010)
73.Bradwejn J, et al A double-blind, placebo-controlled study on the effects of Gotu Kola (Centella asiatica) on acoustic startle response in healthy subjects . J Clin Psychopharmacol. (2000)
74.Veerendra Kumar MH, Gupta YK Effect of Centella asiatica on cognition and oxidative stress in an intracerebroventricular streptozotocin model of Alzheimer’s disease in rats . Clin Exp Pharmacol Physiol. (2003)
75.Kumar A, Prakash A, Dogra S Centella asiatica Attenuates D-Galactose-Induced Cognitive Impairment, Oxidative and Mitochondrial Dysfunction in Mice . Int J Alzheimers Dis. (2011)
76.Gupta YK, Veerendra Kumar MH, Srivastava AK Effect of Centella asiatica on pentylenetetrazole-induced kindling, cognition and oxidative stress in rats . Pharmacol Biochem Behav. (2003)
77.Rao MK, Rao MS, Rao GS Treatment with Centalla asiatica (Linn) fresh leaf extract enhances learning ability and memory retention power in rats . Neurosciences (Riyadh). (2007)
78.Nasir MN, et al Effects of asiatic acid on passive and active avoidance task in male Spraque-Dawley rats . J Ethnopharmacol. (2011)
79.Won JH, et al Anti-inflammatory effects of madecassic acid via the suppression of NF-kappaB pathway in LPS-induced RAW 264.7 macrophage cells . Planta Med. (2010)
80.Bian GX, et al Madecassoside reduces ischemia-reperfusion injury on regional ischemia induced heart infarction in rat . Biol Pharm Bull. (2008)
81.Kondoh M, et al Requirement of caspase and p38MAPK activation in zinc-induced apoptosis in human leukemia HL-60 cells . Eur J Biochem. (2002)
82.Belcaro GV, Grimaldi R, Guidi G Improvement of capillary permeability in patients with venous hypertension after treatment with TTFCA . Angiology. (1990)
83.Cesarone MR, et al Evaluation of treatment of diabetic microangiopathy with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a clinical prospective randomized trial with a microcirculatory model . Angiology. (2001)
84.Incandela L, et al Treatment of diabetic microangiopathy and edema with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a prospective, placebo-controlled randomized study . Angiology. (2001)
85.Cesarone MR, et al Flight microangiopathy in medium- to long-distance flights: prevention of edema and microcirculation alterations with total triterpenic fraction of Centella asiatica . Angiology. (2001)
86.Nicolaides AN; Cardiovascular Disease Educational and Research Trust; European Society of Vascular Surgery; ,The International Angiology Scientific Activity Congress Organization; International Union of Angiology; Union Internationale de Phlebologie at the Abbaye des Vaux de Cernay Investigation of chronic venous insufficiency: A consensus statement (France, March 5-9, 1997) . Circulation. (2000)
87.Kurz X, et al Chronic venous disorders of the leg: epidemiology, outcomes, diagnosis and management. Summary of an evidence-based report of the VEINES task force. Venous Insufficiency Epidemiologic and Economic Studies . Int Angiol. (1999)
88.Kaplan RM, et al Quality of life in patients with chronic venous disease: San Diego population study . J Vasc Surg. (2003)
89.hong NJ, Aziz Z A Systematic Review of the Efficacy of Centella asiatica for Improvement of the Signs and Symptoms of Chronic Venous Insufficiency . Evid Based Complement Alternat Med. (2013)
90.Nema NK, et al Matrix metalloproteinase, hyaluronidase and elastase inhibitory potential of standardized extract of Centella asiatica . Pharm Biol. (2013)
91.Facino RM, et al Anti-elastase and anti-hyaluronidase activities of saponins and sapogenins from Hedera helix, Aesculus hippocastanum, and Ruscus aculeatus: factors contributing to their efficacy in the treatment of venous insufficiency . Arch Pharm (Weinheim). (1995)
92.Frick RW Three treatments for chronic venous insufficiency: escin, hydroxyethylrutoside, and Daflon . Angiology. (2000)
93.Allegra C, et al Centella asiatica extract in venous disorders of the lower limbs. Comparative clinico-instrumental studies with a placebo . Clin Ter. (1981)
94.Marastoni F, et al Centella asiatica extract in venous pathology of the lower limbs and its evaluation as compared with tribenoside . Minerva Cardioangiol. (1982)
95.Pointel JP, et al Titrated extract of Centella asiatica (TECA) in the treatment of venous insufficiency of the lower limbs . Angiology. (1987)
96.Cesarone MR, et al The microcirculatory activity of Centella asiatica in venous insufficiency. A double-blind study . Minerva Cardioangiol. (1994)
97.Cesarone MR, et al Effects of the total triterpenic fraction of Centella asiatica in venous hypertensive microangiopathy: a prospective, placebo-controlled, randomized trial . Angiology. (2001)
98.Cesarone MR, et al Microcirculatory effects of total triterpenic fraction of Centella asiatica in chronic venous hypertension: measurement by laser Doppler, TcPO2-CO2, and leg volumetry . Angiology. (2001)
99.De Sanctis MT, et al Treatment of edema and increased capillary filtration in venous hypertension with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a clinical, prospective, placebo-controlled, randomized, dose-ranging trial . Angiology. (2001)
100.Incandela L, et al Total triterpenic fraction of Centella asiatica in the treatment of venous hypertension: a clinical, prospective, randomized trial using a combined microcirculatory model . Angiology. (2001)
101.Ramachandran V, Saravanan R Efficacy of asiatic acid, a pentacyclic triterpene on attenuating the key enzymes activities of carbohydrate metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats . Phytomedicine. (2013)
102.Paocharoen V The efficacy and side effects of oral Centella asiatica extract for wound healing promotion in diabetic wound patients . J Med Assoc Thai. (2010)
103.Liu M, et al Anti-rheumatoid arthritic effect of madecassoside on type II collagen-induced arthritis in mice . Int Immunopharmacol. (2008)
104.Inoue W, et al Brain-specific endothelial induction of prostaglandin E(2) synthesis enzymes and its temporal relation to fever . Neurosci Res. (2002)
105.Ivanov AI, et al Prostaglandin E(2)-synthesizing enzymes in fever: differential transcriptional regulation . Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. (2002)
106.Preventive effect of asiaticoside on lipopolysaccharides-induced fever and its influence on levels of inflammatory factors in rats
107.Lee TS, Chau LY Heme oxygenase-1 mediates the anti-inflammatory effect of interleukin-10 in mice . Nat Med. (2002)
108.Leon LR, et al An antipyretic role for interleukin-10 in LPS fever in mice . Am J Physiol. (1999)
109.Wan J, et al Antipyretic and Anti-inflammatory Effects of Asiaticoside in Lipopolysaccharide-treated Rat through Up-regulation of Heme Oxygenase-1 . Phytother Res. (2013)
110.Yoosook C, et al Anti-herpes simplex virus activities of crude water extracts of Thai medicinal plants . Phytomedicine. (2000)
111.Zheng MS An experimental study of the anti-HSV-II action of 500 herbal drugs . J Tradit Chin Med. (1989)
112.Li H, et al Madecassoside attenuates inflammatory response on collagen-induced arthritis in DBA/1 mice . Phytomedicine. (2009)
113.Heidari M, et al The inductive effects of Centella asiatica on rat spermatogenic cell apoptosis in vivo . J Nat Med. (2012)
114.Cheng CL, Koo MW Effects of Centella asiatica on ethanol induced gastric mucosal lesions in rats . Life Sci. (2000)
115.Sairam K, Rao CV, Goel RK Effect of Centella asiatica Linn on physical and chemical factors induced gastric ulceration and secretion in rats . Indian J Exp Biol. (2001)
116.Wang Z, Liu J, Sun W Effects of asiaticoside on levels of podocyte cytoskeletal proteins and renal slit diaphragm proteins in adriamycin-induced rat nephropathy . Life Sci. (2013)
117.Kerjaschki D Caught flat-footed: podocyte damage and the molecular bases of focal glomerulosclerosis. J Clin Invest. (2001)
118.Sainath SB, et al Protective role of Centella asiatica on lead-induced oxidative stress and suppressed reproductive health in male rats . Environ Toxicol Pharmacol. (2011)
119. Heidari M, Jamshedi AH, Akhondzadeh Sh, Ghaffari M, Sadeghi MR, Ghazi Khansari M, et al. Evaluating the effects of Centella asiatica on spermatogenesis in rats. J Reprod Infertil. 2007;7(4):367-374.
120.Lee JH, et al Asiaticoside enhances normal human skin cell migration, attachment and growth in vitro wound healing model . Phytomedicine. (2012)
121.Wu F, et al Identification of Major Active Ingredients Responsible for Burn Wound Healing of Centella asiatica Herbs . Evid Based Complement Alternat Med. (2012)
122.Suppression of TGF-β1/SMAD pathway and extracellular matrix production in primary keloid fibroblasts by curcuminoids: its potential therapeutic use in the chemoprevention of keloid
123.Leask A, Abraham DJ TGF-beta signaling and the fibrotic response . FASEB J. (2004)
124.Tang B, et al Asiaticoside suppresses collagen expression and TGF-β/Smad signaling through inducing Smad7 and inhibiting TGF-βRI and TGF-βRII in keloid fibroblasts . Arch Dermatol Res. (2011)
125.Maity N, et al Standardized Clitoria ternatea leaf extract as hyaluronidase, elastase and matrix-metalloproteinase-1 inhibitor . Indian J Pharmacol. (2012)
126.Keyszer G, et al Circulating levels of matrix metalloproteinases MMP-3 and MMP-1, tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIMP-1), and MMP-1/TIMP-1 complex in rheumatic disease. Correlation with clinical activity of rheumatoid arthritis versus other surrogate markers . J Rheumatol. (1999)
127.Lee J, et al Asiaticoside induces human collagen I synthesis through TGFbeta receptor I kinase (TbetaRI kinase)-independent Smad signaling . Planta Med. (2006)
128.Bissett DL, Hannon DP, Orr TV An animal model of solar-aged skin: histological, physical, and visible changes in UV-irradiated hairless mouse skin . Photochem Photobiol. (1987)
129.Yoon HS, Lee SR, Chung JH Long-term Topical Oestrogen Treatment of Sun-exposed Facial Skin in Post-menopausal Women Does Not Improve Facial Wrinkles or Skin Elasticity, But Induces Matrix Metalloproteinase-1 Expression . Acta Derm Venereol. (2013)
130.An IS, et al Titrated extract of Centella asiatica provides a UVB protective effect by altering microRNA expression profiles in human dermal fibroblasts . Int J Mol Med. (2012)
131.An IS, et al Centella asiatica protects against UVB-induced HaCaT keratinocyte damage through microRNA expression changes . Int J Mol Med. (2012)
132.Liu M, et al Madecassoside isolated from Centella asiatica herbs facilitates burn wound healing in mice. Planta Med. (2008)
133.Meyer JS. Diabetes and wound healing . Crit Care Nurs Clin North Am. (1996)
134.Shukla A, et al. In vitro and in vivo wound healing activity of asiaticoside isolated from Centella asiatica . J Ethnopharmacol. (1999)
135.Mallol J, et al. Prophylaxis of Striae gravidarum with a topical formulation. A double blind trial . Int J Cosmet Sci. (1991)
136.García Hernández JÁ, et al.Use of a specific anti-stretch mark cream for preventing or reducing the severity of striae gravidarum. Randomized, double-blind, controlled trial . Int J Cosmet Sci. (2013)
137.Hsu YL, et al. Asiatic acid, a triterpene, induces apoptosis and cell cycle arrest through activation of extracellular signal-regulated kinase and p38 mitogen-activated protein kinase pathways in human breast cancer cells . J Pharmacol Exp Ther. (2005)
138.Babykutty S, et al. Apoptosis induction of Centella asiatica on human breast cancer cells . Afr J Tradit Complement Altern Med. (2008)
139.Wang L, et al. Antiproliferative, cell-cycle dysregulation effects of novel asiatic acid derivatives on human non-small cell lung cancer cells . Chem Pharm Bull (Tokyo). (2013)
140.Park BC, et al. Asiatic acid induces apoptosis in SK-MEL-2 human melanoma cells . Cancer Lett. (2005)
141.Lee YS, et al. Asiatic acid, a triterpene, induces apoptosis through intracellular Ca2+ release and enhanced expression of p53 in HepG2 human hepatoma cells . Cancer Lett. (2002)
142.McConkey DJ. The role of calcium in the regulation of apoptosis . Scanning Microsc. (1996)
143.Rizzuto R, et al. Calcium and apoptosis: facts and hypotheses . Oncogene. (2003)
144.Gurfinkel DM, et al. Disruption of the endoplasmic reticulum and increases in cytoplasmic calcium are early events in cell death induced by the natural triterpenoid Asiatic acid . Apoptosis. (2006)
145.Thoo YY, et al Antioxidant synergism between ethanolic Centella asiatica extracts and α-tocopherol in model systems . Food Chem. (2013)
146.Acute and sub-chronic toxicity of a standardized extract of Centella asiatica ECa 233
147.Dantuluri S, North-Lewis P, Karthik SV Gotu Kola induced hepatotoxicity in a child – need for caution with alternative remedies . Dig Liver Dis. (2011)
148.Drug-Induced Liver Disease
149.Jorge OA, Jorge AD Hepatotoxicity associated with the ingestion of Centella asiatica . Rev Esp Enferm Dig. (2005)
150.Paocharoen V The efficacy and side effects of oral Centella asiatica extract for wound healing promotion in diabetic wound patients . J Med Assoc Thai. (2010)
151.Jana U, et al A clinical study on the management of generalized anxiety disorder with Centella asiatica . Nepal Med Coll J. (2010)
152.Bradwejn J, et al A double-blind, placebo-controlled study on the effects of Gotu Kola (Centella asiatica) on acoustic startle response in healthy subjects . J Clin Psychopharmacol. (2000)
153.Cesarone MR, et al Flight microangiopathy in medium- to long-distance flights: prevention of edema and microcirculation alterations with total triterpenic fraction of Centella asiatica . Angiology. (2001)
154.Cesarone MR, et al Evaluation of treatment of diabetic microangiopathy with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a clinical prospective randomized trial with a microcirculatory model . Angiology. (2001)
155.Incandela L, et al Treatment of diabetic microangiopathy and edema with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a prospective, placebo-controlled randomized study . Angiology. (2001)
156.Belcaro GV, Grimaldi R, Guidi G Improvement of capillary permeability in patients with venous hypertension after treatment with TTFCA . Angiology. (1990)
157.Pointel JP, et al Titrated extract of Centella asiatica (TECA) in the treatment of venous insufficiency of the lower limbs . Angiology. (1987)
158.Marastoni F, et al Centella asiatica extract in venous pathology of the lower limbs and its evaluation as compared with tribenoside . Minerva Cardioangiol. (1982)
159.Allegra C, et al Centella asiatica extract in venous disorders of the lower limbs. Comparative clinico-instrumental studies with a placebo . Clin Ter. (1981)
160.Incandela L, et al Total triterpenic fraction of Centella asiatica in the treatment of venous hypertension: a clinical, prospective, randomized trial using a combined microcirculatory model . Angiology. (2001)
161.De Sanctis MT, et al Treatment of edema and increased capillary filtration in venous hypertension with total triterpenic fraction of Centella asiatica: a clinical, prospective, placebo-controlled, randomized, dose-ranging trial . Angiology. (2001)
162.Cesarone MR, et al Microcirculatory effects of total triterpenic fraction of Centella asiatica in chronic venous hypertension: measurement by laser Doppler, TcPO2-CO2, and leg volumetry . Angiology. (2001)
163.Cesarone MR, et al Effects of the total triterpenic fraction of Centella asiatica in venous hypertensive microangiopathy: a prospective, placebo-controlled, randomized trial . Angiology. (2001)
164.Cesarone MR, et al The microcirculatory activity of Centella asiatica in venous insufficiency. A double-blind study . Minerva Cardioangiol. (1994)
165.Wattanathorn J, et al Positive modulation of cognition and mood in the healthy elderly volunteer following the administration of Centella asiatica . J Ethnopharmacol. (2008)