Gymnema (Gymnema sylvestre (Retz.) R. Br.)

NOME COMUNE

Gimnema o Gymnema

NOME SCIENTIFICO

Gymnema sylvestre (Retz.) R. Br. ex Schult.

FAMIGLIA

Asclepiadaceae

HABITAT

Gymnema sylvestre R. Br. è una pianta rampicante perenne e legnosa appartenente alla famiglia delle Apocynaceae e considerata tra le “erbe infestanti” [58]; il genere è classificato in 40 specie, tra le quali G. sylvestre, G. montanum, G. yunnanense e G. inodorum che posseggono proprietà medicinali [59–61]. La pianta cresce in regioni tropicali e subtropicali, ed è ben distribuita in zone del centro e del meridione dell’India ma anche nella parte meridionale della Cina, nella zona tropicale dell’Africa, della Malesia e dello Sri Lanka [56].

Gymnema sylvestre è un’erba a crescita lenta che trova clima ideale nelle zone umide in climi tropicali e subtropicali ed è comune nelle colline delle foreste sempreverdi; trattandosi di una pianta rampicante generalmente richiede un supporto per la crescita.
Nella coltura i semi vengono interrati nei mesi di novembre-dicembre e la raccolta della pianta avviene da settembre a febbraio; poiché la propagazione attraverso seme è difficile a causa della bassa vitalità dei semi, vengono effettuate talee di radice che sono generalmente piantate nei mesi di giugno e luglio [62-63].

BREVE DESCRIZIONE BOTANICA

Le foglie della pianta sono opposte, solitamente ellittiche o ovate (1,25–2,0 pollici × 0,5–1,25 pollici), l’infiorescenza si presenta con ombelico laterale; i follicoli sono tereti e lanceolati. La corolla è di colore giallo pallido, valvata, campanulata con corona singola con 5 squame carnose. I lobi del calice sono lunghi, ovati, ottusi e pubescenti [64, 65].

PARTE USATA

le foglie, ma raramente anche le radici

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE

• l’estratto secco da foglie titolato in acidi gymnemici totali min. 25% (secondo farmacopea X Francese) ma attualmente sono disponibili estratti secchi titolati fino al 75% in acidi gymnemici.
• la polvere delle foglie
• infusi, decotti

COMPOSIZIONE CHIMICA

Le foglie di G. sylvestre contengono saponine triterpeniche appartenenti alle classi dell’oleanano e del dammarano. I principali componenti come gli acidi gymnemici e le gymnemasaponine sono saponine dell’oleanano mentre i gymnemosidi sono saponine del dammarano.

Altri fito-componenti sono rappresentati da antrachinoni, flavoni, hentriacontano, pentatriacontano, fitina, resine, acido tartarico, acido formico, acido butirrico, glicosidi correlati al lupeolo, -amirina, stigmasterolo e calcio ossalato. Negli estratti vegetali sono stati rilevati anche alcaloidi e nelle foglie di G. sylvestre sono stati individuati glicosidi acidi e antrachinoni e loro derivati. I principali metaboliti secondari di Gymnema comprendono un gruppo di nove glicosidi acidi di cui i principali sono l’acido gimnemico A – D che si ritrova in tutte le parti della pianta con massima concentrazione nelle punte dei germogli fogliari e nei semi.

Una serie di acidi gymnemici (acido gymnemico I, II, III, IV, V, VI e VII) sono stati isolati nell’estratto in acqua calda di foglie secche di G. sylvestre. Gli acidi gymnemici rappresentano una super famiglia di composti tra cui gli acidi gymnemici I-VII, i gymnemosidi A – F e le gymnemasaponine.

Le gurmarine sono importanti peptidi (35 aminoacidi con peso molecolare di 4209), isolati in G. sylvestre che sono responsabili dell’attività di soppressione del gusto dolce modificando elettrofisiologicamente le risposte gustative nel ratto ed agendo unicamente sulla lingua indicendo variazioni di pH. Altri componenti importanti in Gymnema sylvestre sono i gymnemosidi A, B, C e D e gli alcaloidi; in particolare nel fitocomplesso sono state isolate molecole specifiche quali l’acido gymnemico, l’acido deacyl gymnemico, la gymnemagenina, la 23-idrossilnogispinogenina e la gymnestrogenina.

L’analisi gascromatografica ha individuato nell’estratto delle foglie in più solventi (etere di petrolio, cloroformio, e metanolo) la presenza di terpenoidi, glicosidi, acidi grassi saturi e insaturi e alcaloidi. In generale nelle parti aeree della pianta si ritrovano componenti bioattivi in una miscela di acidi gymnemici, gymnemosidi, gymnemasaponine, gurmarine, gymnemanolo e glicosidi correlati allo stigmasterolo, d-quercitolo, amirine, antrachinoni, lupeolo, acidi idrossicinnamici ed un gruppo di cumaroli [207].

USO MEDICINALE TRADIZIONALE ED ETNOBOTANICA

Sushruta descrive Gymnema sylvestre come rimedio di madhumeha (glicosuria) e di altri disturbi urinari. In Ayurveda questo officinale viene descritto come amaro, astringente, acre, termogenico, antinfiammatorio, anodino, digestivo, tonico emetico, diuretico, eupeptico, stimolante, antielmintico, lassativo, tonico cardiotonico, espettorante, antipiretico e pro uterino; viene ritenuto nella dispepsia, costipazione, nell’ittero, nelle emorroidi, nei calcoli renali e nelle vescicole, nella cardiopatia, nell’asma, nella bronchite, nell’amenorrea, nella congiuntivite e nel leucoderma [12, 31-32].

La pianta ricorre anche in più formulazioni ayurvediche come Ayaskri, Varunadi kasaya, Varunadighrtam, Mahakalyanakaghrtam [33].

In India vi sono oltre quattrocento diversi gruppi etnici e tribali ciascuno con la propria tradizione, linguaggio popolare, credenze e conoscenze sull’uso delle risorse naturali come medicinali; gli abitanti della giungla Irula di Nagari Hills del distretto North Arcot, di Bombay e in Gujarat hanno l’abitudine di masticare un po’ di foglie verdi di G. sylvestre al mattino per mantenere la loro urina chiara e ridurre la glicosuria; le classi borghesi di Bombay e del Gujarat masticano ugualmente le foglie fresche per lo stesso effetto. A Bombay e Madras i “Vaids” raccomandano le foglie di Gymnema sylvestre nel trattamento della foruncolosi e di Madhumeha; iI succo ottenuto dalla radice è usato per trattare il vomito e la dissenteria e la pasta ottenuta dalla pianta viene miscelata con il latte materno per il trattamento delle ulcere orali [7, 13, 34].

La pianta viene ritenuta una buona fonte di un gran numero di sostanze bioattive [55] ed il suo uso ha radici profonde nella storia, rappresentando uno dei principali “botanicals” impiegati nel sistema di medicina ayurvedica per trattare condizioni che vanno dal diabete, dalla malaria, ai morsi di serpente [56].

L’erba viene coltivata in tutto il mondo ed è nota come Chigengteng in Cinese, come Cowplant in Australiano, Waldschlinge in tedesco, Periploca del bosco in Inglese e Gurmar (mangia zucchero) in hindi [57].

Gymnema sylvestre R. Br. cresce anche nella parte meridionale della Cina, nelle province di Guangdong, Guangxi e Fujian. In India è molto diffusa nella penisola di Deccan, nell’India occidentale, in Africa tropicale, Vietnam, Malesia e Sri Lanka ma è ampiamente disponibile anche in Giappone, Germania e Stati Uniti dove viene ritenuta un alimento salutare [152]. Gli estratti vegetali di questa pianta sono stati ampiamente usati nei sistemi di medicina popolare, ayurvedica ed in omeopatia [153]. L’uso tradizionale di G. sylvestre ne conferma l’utilità come rimedio per diabete mellito, i problemi di stomaco e urinari ma nell’uso tradizionale la pianta viene ritenuta utile nell’adenopatia, nella tosse [154], nell’ asma, nelle problematiche biliari, nella bronchite, nella cardiopatia, nella congiuntivite, nei disturbi corneali, nel diabete, nella disuria, nella febbre, nella foruncolosi, nella glicosuria, nelle emorroidi, nelle infiammazioni, nel leucoderma, nella opacità oculare, nei problemi oftalmici e come ringiovanente [155]. Le radici di Gymnema sylvestre sono state usate anche nel morso di serpente [156], la costipazione, la ritenzione idrica [157] l’ epilessia, il dolore [158], l’ipercolesterolemia IDDM, NIDDM e obesità [159]. Gymnema sylvestre è molto nota per svolgere un ruolo importante nell’omeostasi della glicemia attraverso l’aumento livello sierico di insulina e rigenerazione del pancreas [160].

SINTESI DELLE ATTIVITA’ MEDICAMENTOSE SECONDO LETTERATURA SCIENTIFICA

Gymnema sylvestre come pianta medicinale è prevalentemente impiegata nel trattamento naturale della malattia diabetica [104, 105], tuttavia mostra anche effetti promettenti per il trattamento di obesità, artrite, iperlipidemia, parkinsonismo, e ipercolesterolemia [106–108]. Inoltre, i composti bioattivi della pianta hanno dimostrato proprietà antimicrobiche, antinfiammatorie, e proprietà antitumorali. Le foglie della pianta sono usate prevalentemente per il trattamento dell’obesità [109], della carie dentale [110], come antibiotico, nel trattamento dei disturbi dello stomaco, come purificatore del sangue e contro i reumatismi [111]. Alcune proprietà farmacologiche significative della pianta sono state studiate in dettaglio. Varie parti della pianta come le foglie e le radici posseggono proprietà medicinali e sono state ampiamente utilizzate per il trattamento di varie malattie nel sistema ayurvedico e dalla medicina tradizionale cinese; Numerosi composti bioattivi isolati dalla pianta, come composti puri o come estratti grezzi possiedono proprietà medicinali clinicamente testate su sistemi modello animale [207].

MECCANISMO D’AZIONE SECONDO LETTERATURA SCIENTIFICA

La recente letteratura scientifica ha confermato che le foglie di Gymnema sylvestre inducono ipoglicemia nell’animale e diversi studi ne indicano l’utilità nel trattamento complementare del diabete mellito nell’uomo; nel paziente diabetico infatti è stato osservato che l’estratto delle foglie della pianta induce una stimolazione del pancreas con un aumento del rilascio di insulina. Parallelamente è stato chiarito che questi estratti da Gymnema sylvestre aumentano l’escrezione fecale di colesterolo;

Gli effetti ipoglicemizzanti di Gymnema sylvestre sarebbero principalmente riconducibili ai seguenti meccanismi di azione:

1) promozione della rigenerazione delle cellule delle isole di Langerhans

2) incremento della secrezione di insulina

3) l’inibizione dell’assorbimento del glucosio nell’intestino

4) incremento dell’utilizzo del glucosio poiché aumenta le attività di enzimi responsabili dell’utilizzo del glucosio nelle vie insulino-dipendenti con aumento di attività della fosforilasi e diminuzione degli enzimi gluconeogenici e di sorbitolo deidrogenasi [58].

Più nel dettaglio a livello intestinale gli acidi gymnemici (che recano un sostituente chimicamente analogo alla molecola del glucosio) entrerebbero in competizione recettoriale con le molecole di glucosio sui recettori delle stesse frenandone l’assorbimento con conseguente riduzione della glicemia.

Le gurmarine (polipeptidi) agiscono interferendo con la capacità delle papille gustative sulla lingua di distinguere tra dolce e amaro; questo effetto deriverebbe dalla capacità di queste molecole di indurre variazioni di pH e di modificare l’elettrofisiologia di trasmissione dello stimolo al cervello.

Globalmente gli effetti ipoglicemizzanti degli acidi gymnemici comprendono una cascata di eventi a partire dalla modulazione dell’attività dell’incretina che innesca la secrezione ed il rilascio di insulina; questo effetto si accompagna ad una rigenerazione di cellule pancreatiche nelle isole di Langherans con miglioramento di assorbimento mediato dagli enzimi del glucosio. Questo processo dimostra di ridurre l’assimilazione di glucosio e di acidi grassi nell’intestino tenue e di interferire con la capacità dei recettori nella bocca e nell’intestino per la sensazione di dolcezza. E’ stato dimostrato che l’acido gymnemico interagisce con la gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH), un enzima chiave nella via della glicolisi [207].

In sintesi Gymnema sylvestre dimostra di ridurre in modo dose-dipendente l’assorbimento intestinale degli zuccheri regolando la glicemia, regolando il picco glicemico postprandiale con conseguente controllo del senso di fame, inoltre Gymnema sylvestre contribuisce con effetto cito trofico alla normale produzione di insulina svolgendo anche una utile azione protettiva sulle beta cellule pancreatiche nei confronti della gluco-tossicità. Il globale meccanismo d’attività di Gymnema silvestre contribuisce a contrastare i meccanismi di insulino resistenza.

Sovrappeso e obesità

L’uso di Gymnema sylvestre ricorre in moderni integratori alimentari proposti per il controllo di sovrappeso e obesità che sono condizioni frequentemente correlate alla malattia diabetica; i razionali di utilità di Gymnema nella gestione del peso corporeo fondano principalmente sulla sua capacità di rallentare l’assorbimento del glucosio nell’intestino che può essere vantaggiosa in una generale strategia di riduzione del peso corporeo soprattutto in quei casi in cui una dieta troppo ricca di calorie sia particolarmente composta da un eccesso di carboidrati; a questo effetto si assocerebbero anche gli effetti della pianta nel ridurre in parte anche i livelli dei trigliceridi, del colesterolo totale, delle VLDL e delle LDL.

Gymnema sylvestre potrebbe contribuire alla gestione (riduzione) del peso corporeo anche grazie alla sua capacità di ridurre la voglia di dolci attraverso gli effetti delle gurmarine che sono peptidi che bloccano la capacità di gustare sapori dolci e quindi di ridurre la voglia di mangiarli [37-38].

Uno studio in particolare ha valutato un estratto standardizzato di Gymnema sylvestre in combinazione a cromo, niacina e acido idrossicitrico nel controllo dell’obesità valutandone l’impatto su peso corporeo, indice di massa corporea (BMI), appetito, profili lipidici, leptina sierica ed escrezione dei metaboliti dei grassi urinari; lo studio ha concluso che questa associazione può facilitare una riduzione dell’eccesso di peso corporeo e del BMI promuovendo normali livelli di lipidi nel sangue [39].

Una articolata review del 2013, condotta su studi sull’animale e su studi clinici, ha contribuito a focalizzare il ruolo degli acidi gymnemici come agenti anti-obesità e antidiabetici a favore della riduzione del peso corporeo; la review si focalizza sugli effetti di diversi componenti estratti da Gymnema nel prevenire l’accumulo di trigliceridi nei muscoli e nel fegato e anche nel diminuire l’accumulo di acidi grassi circolanti; la review offre una buona sintesi di elementi di valutazione sul ruolo di Gymnema sylvestre nella regolazione del metabolismo dei carboidrati e dei lipidi [202].

Attività sulle papille gustative

In letteratura è ben descritta la capacità di alcuni attivi del fitocomplesso di Gymnema di interferire con la funzionalità delle papille gustative inibendo la percezione del gusto del dolce [194].

Questo effetto si ottiene in tempi brevissimi ma solo se la forma estrattiva entra a contatto con la lingua mentre questo effetto non si ottiene se l’estratto viene deglutito in forma di capsule o compresse; il meccanismo d’azione viene ricondotto in particolare alle gurmarine che sono polipeptidi, ben studiati, contenuti nel fitocomplesso [196,197]. Le gurmarine agiscono sulle papille gustative inibendo la percezione del gusto del dolce (ma non quella di salato o acido) di circa il 50% in particolare di certi zuccheri come saccarosio, fruttosio, lattosio e maltosio [198]. Gli effetti elettrofisiologici delle gurmarine sono stati ben studiati in vitro ed in vivo nel ratto e nel topo [199] stabilendo che le gurmarine inibiscono completamente la risposta elettrica (per variazione di pH) delle papille gustative allo zucchero, agli aminoacidi dolci ed alla saccarina. Questo effetto è massimale per contatto diretto delle gurmarine sulla lingua mentre non si verifica per somministrazione endovenosa, suggerendo che queste sostanze agiscono direttamente sull’apice delle papille gustative [200].

Attività antidiabetica

Gli effetti di Gymnema sylvestre di “inattivazione” degli zuccheri è dovuta alla presenza di saponine triterpeniche (acidi gimnemici), ginnemasaponine e gurmarine. Un significativa riduzione della glicemia a digiuno è stata osservata in ratti diabetici trattati con G. sylvestre; gli effetti erano abbastanza simili a quelli in topi trattati con insulina e glibenclamide. Un estratto etanolico di foglie di Gymnema ha dimostrato una significativa capacità antiossidante come dimostrato da Kang et al. [112].

L’effetto antiossidante di Gymenma sylvestre è stato valutato in diversi test con diverse sostanze (acido tiobarbiturico, tuorlo d’uovo, 2-desossiribosio) che provocano perossidazione lipidica e attraverso i saggi sulle superossido dismutasi e sul 2,2’-Azinobis (acido 3-etilbenzotiazolina-6-solfonico) (ABTS) è stato dimostrato che l’estratto etanolico esercitava una significativa attività antiossidante; ulteriori studi farmacologici hanno determinato che composti anti iperglicemici come la gymnemagenina e gli acidi gymnemici contenuti nell’estratto etanolico di G. sylvestre erano in grado di ridurre il livello di perossidazione lipidica del 31,7% nel siero, del 9,9% nel fegato e del 9,1% nel rene di ratti diabetici; questi effetti sono stati accompagnati da una normalizzazione delle transaminasi, della gluconeogenesi e della chetogenesi nel diabete come anche delle glutammato piruvato transaminasi (GPT) nel siero e della glutatione perossidasi nel fegato [113].

La frazione grezza delle saponine e cinque glicosidi triterpenici (acidi gymenmici I–IV e gymnemasaponina-V), isolati nell’estratto metanolico delle foglie dimostrano effetti anti iperglicemici; in particolare è stato scoperto che l’acido gymnemico- IV nel ratto (3,4 / 13,4 mg / kg), confrontato con glibenclamide, aveva diminuito livelli di glucosio nel sangue del 14,0 – 60,0% entro 6 ore dalla somministrazione e parallelamente aveva aumentato i livelli plasmatici di insulina [103].

Gymnema sylvestre è una pianta medicinale oggi frequentemente impiegata da sola [171] o in associazione con altre piante [172] nel trattamento del diabete mellito non-insulino dipendente (NIDDM).
Negli Stati Uniti i potenziali anti diabetici della pianta, nel diabete mellito di tipo II, sono stati anche riconosciuti dall’associazione dei medici di medicina generale [173].
Dagli studi scientifici emerge infatti che gli effetti ipoglicemizzanti del fitocomplesso di Gymnema sylvestre sarebbero assimilabili a quelli dei farmaci ipoglicemizzanti delle sulfaniluree che agiscono sulla beta cellule pancreatiche stimolando la secrezione dell’insulina; le componenti attive del fitocomplesso della pianta dimostrano di stimolare la secrezione pancreatica di insulina [174] favorendo la crescita del numero della beta cellule e la loro funzionalità; questi effetti si assocerebbero anche alla capacità di Gymnema sylvestre di favorire la captazione e l’utilizzazione tissutale di glucosio [175].
Come per le sulfaniluree gli effetti ipoglicemizzanti di Gymnema si manifestano solo in presenza di una residua integrità del pancreas e analogamente gli effetti di Gymnema sylvestre non si manifestano in animali completamente pancreotomizzati.

In animali in cui il diabete è stato indotto con sostanze chimiche, un particolare estratto di Gymnema sylvestre (GS-4), ha evidenziato un effetto di rigenerazione sulle cellule del Langherans associato ad un effetto ipoglicemizzante [176]; questo studio ha ottenuto risultati coerenti con quelli di altri studi sperimentali precedenti che avevano concluso che, sempre in ratti resi diabetici con sostanze chimiche (con berillio nitrato o streptozotocina), Gymnema sylvestre aveva agito sulle isole di Langerhans raddoppiandone il numero così come quello di beta cellule secernenti insulina; questi effetti erano associati ad una normalizzazione del glucosio nel sangue [177]. In generale anche altre specie di Gymnema dimostrano una significativa capacità protettiva sulle cellule pancreatiche contrastando il danno ossidativo [178].

L’attività antidiabetica di Gymnema sylvestre tuttavia dipenderebbe da più meccanismi associati tra loro ed in particolare tra questi si distinguerebbe anche la capacità del fitocomplesso di interferire, riducendolo, con l’assorbimento di glucosio nell’intestino, come dimostrato da diversi autori che sostengono che questo effetto si accompagnerebbe alla capacità della pianta di aumentare la produzione di insulina e di ridurre la resistenza ad essa [179]. Studi farmacologici dimostrano un miglior effetto dell’estratto etanolico rispetto a quelli ottenuti con altri solventi [180].

Gli acidi gymnemici risultano essere nel fitocomplesso i principali bioattivi responsabili dell’attività modulatrice della glicemia; gli acidi gymnemici infatti agirebbero con un probabile meccanismo di inibizione competitiva sui recettori intestinali per il glucosio riducendone l’assorbimento [181]; questo effetto si verifica già dopo 60 minuti dall’assunzione e perdura per circa 5 ore; questo effetto determina, nel modello farmacologico, una inibizione dell’assorbimento di zuccheri di circa il 50%.

Dagli studi emergerebbe inoltre che gli acidi gymnemici, similmente all’acarbosio, avrebbero effetti inibitori anche sulle amilasi intestinali e pancreatiche e agirebbero riducendo la disponibilità del glucosio. In uno studio è stata osservata una inibizione dell’impiego del glucosio (inibizione di uptake) da parte degli enterociti nella muscolatura liscia intestinale del ratto [182] che si confermerebbe anche in un altro modello sperimentale che ha indagato gli effetti di Gymnema sylvestre sulla liberazione del polipeptide gastrointestinale GIP a seguito di un carico intra duodenale di glucosio; in questo studio la concomitante somministrazione di un estratto di Gymnema ha dimostrato di ridurre il rilascio di GIP [183].

La somministrazione di un estratto di Gymnema sylvestre nel ratto riduce le contrazioni dell’intestino tenue indotte da potassio e riduce il consumo di ossigeno nella parete intestinale agendo come inibitore sul potenziale transparietale, indotto dal glucosio, nell’intestino tenue con conseguente limitazione dell’assorbimento dello zucchero.

Nel ratto reso chimicamente diabetico con streptozotocina, un estratto di Gymnema sylvestre dimostra di ridurre la glicemia a digiuno e di migliorare la tollerabilità al glucosio senza indurre sul pancreas variazioni del rilascio di insulina [184].

Tutti questi dati, presi nel loro insieme, suggerirebbero che Gymnema sylvestre [185] ridurrebbe l’assorbimento intestinale del glucosio e sensibilizzerebbe i recettori periferici dell’insulina favorendo un trasporto intracellulare di glucosio superiore determinando una riduzione della glicemia.

Studi condotti sull’acido Gymnemico-IV isolato, somministrato per via intraperitoneale in ratti resi chimicamente diabetici, hanno chiarito che questo bioattivo è in grado di ridurre i livelli di glucosio con potenza simile alla glibenclamide; questi effetti non venivano osservati in ratti sani; parallelamente è stato osservato un aumento dei livelli di insulina [186]. Gli effetti degli acidi gymnemici ed in particolare del conduritolo A (tetraossicicloesene bioattivo nelle foglie di Gymnema sylvestre) come modulatori glicemici sono altresì dimostrati in altri studi [187,188].

Baskaran et al. hanno dimostrato che un estratto standardizzato (GS4) di Gymnema sylvestre (400 mg/die) in pazienti diabetici di tipo 2 ha ridotto significativamente la glicemia in circa 20 mesi di associazione dell’estratto con la terapia standard; al termine dello studio nei pazienti è stata osservata una riduzione significativa dei valori medi di glicemia e di HbA1c con un parallelo incremento del rilascio di insulina, confermando nel dato clinico il potenziale dell’officinale nel proteggere le beta cellule pancreatiche favorendone la rigenerazione; nel corso dello studio è stato necessario ridurre i dosaggi dei farmaci ipoglicemizzanti e 5 pazienti ne hanno completamente interrotto l’assunzione. Nel corso dello studio è stato dimostrato un generale miglioramento del metabolismo del glucosio osservando la riduzione significativa dell’emoglobina glicosilata che indica la validità del controllo della glicemia nel tempo [189].

Gymnema sylvestre offrirebbe anche un razionale di impiego coadiuvante nel diabete di tipo 1; in 27 pazienti affetti da diabete di tipo 1 (giovanile o insulino-dipendente), 400 mg/die di GS 4, in 12 mesi, nel gruppo trattato con l’estratto e insulina, in paragone al gruppo trattato solo con insulina, le richieste di insulina si sono ridotte del 50% con una parallela diminuzione dell’emoglobina glicosilata e con una significativa riduzione della glicemia a differenza di quanto non osservato nel gruppo di controllo [190].

I risultati di cui sopra sarebbero coerenti con il fatto che in ratti in cui è stata provocata una inibizione irreversibile della produzione di insulina con streptozotocina, Gymnema sylvestre, in circa 3 mesi di trattamento, ha determinato un incremento della produzione di insulina che era quasi stata annientata dalla somministrazione di streptozotocina; queste evidenze suggerirebbero la capacità di Gymnema sylvestre di rigenerare le isole di Langherans [191].

In uno studio condotto per determinare gli effetti dell’officinale sull’ipertensione ricollegabile a iperinsulinemia o insulino-resistenza, è stata osservata la capacità di Gymnema sylvestre di ridurre i livelli di colesterolo facendo ipotizzare possibili effetti del fitocomplesso sul metabolismo tuttavia senza dimostrazione di effetti diretti sui valori pressori; questa osservazione confermerebbe che Gymnema sylvestre stimolerebbe il rilascio di insulina (rigenerando le cellule beta pancreatiche) ma non aumenterebbe la sensibilità periferica all’insulina; come noto infatti solo le sostanze che riducono i livelli di insulina circolante possono trovare effetto nella riduzione dell’ipertensione correlata a situazioni di eccesso di insulina o insulino-resistenza [192].

In un complesso studio in vivo e in vitro, è stato valutato l’effetto sull’insulina plasmatica, sul C-peptide e sul glucosio di un estratto ad alta concentrazione di Gymnema sylvestre (OSA); nello studio l’estratto in questione (1 g / die) in 60 giorni ha indotto aumenti significativi di insulina e C peptide circolanti, che erano associati a significativi riduzioni della glicemia a digiuno e post prandiale. Il braccio in vitro dello studio, condotto sulle isole di Langerhans umane, ha evidenziato effetti stimolatori diretti dell’estratto sulla secrezione di insulina da parte delle ß cellule umane, con modalità d’azione coerente con i risultati di miglioramento della secrezione di insulina osservati in vivo; i risultati di questo studio suggeriscono i potenziali dell’estratto in questione nel trattamento dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2 [203].

Un estratto di Gymnema sylvestre è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, nella sindrome metabolica (MetS), sulla secrezione di insulina e sulla sensibilità all’insulina; 24 pazienti (non in trattamento farmacologico), di età compresa tra 30 e 60 anni, con diagnosi di MetS secondo i criteri modificati della Federazione internazionale del diabete, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere G. sylvestre o placebo, due volte al giorno prima di colazione e cena, in capsule da 300 mg per un totale di 600 mg al giorno per 12 settimane. Prima e dopo l’intervento, sono stati valutati i parametri di MetS, nonché BWt, l’indice di massa corporea (BMI), il colesterolo totale, il colesterolo lipoproteico a bassa densità e le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL).

Nello studio sono state misurate l’area sotto la curva del glucosio e dell’insulina, le fasi della secrezione di insulina e la sensibilità all’insulina.

Lo studio ha concluso che dopo la somministrazione di G. sylvestre, sono state osservate diminuzioni significative di BWt (81,3 ± 10,6 kg contro 77,9 ± 8,4 kg, P = 0,02), BMI (31,2 ± 2,5 kg / m2 vs. 30,4 ± 2,2 kg / m2, P = 0,02) e variazioni positive dei livelli di VLDL (0,45 ± 0,15 mmol / dL rispetto a 0,35 ± 0,15 mmol / dL, P = 0,05); in questo studio non sono emerse variazioni delle componenti della sindrome metabolica o variazioni della secrezione di insulina o della sensibilità all’insulina [204].

Un recente studio pubblicato su World J Diabetes nel 2016 cita Gymnema sylvestre e ad alcuni altri pochi officinali nella gestione della sindrome metabolica (MetS); in particolare si riconoscerebbe a Gymnema sylvestre un ruolo nella gestione del peso corporeo e dell’iper glicemia mentre sull’officinale risulterebbero limitate le informazioni sulla dislipidemia e l’ipertensione [205].

Attività antiartritica

Estratti da foglie di Gymnema sono stati studiati nel ratto per la loro potenzialità antiartritica che si è confermata per gli estratti acquosi e in etere di petrolio; è stato ipotizzato che i più potenti effetti antiartritici siano riferibili ai componenti triterpenoidi, steroidali e saponinici glicosilati contenuti nel fitocomplesso [106].

I diversi estratti in sospensione con polisorbato (1%) sono stati somministrati per 21 giorni e confrontati con gli effetti del Diclofenac come farmaco di riferimento; nei ratti nei quali è stato indotto chimicamente gonfiore delle articolazioni, infiammazione e danno osseo l’estratto in etere di petrolio ha mostrato una riduzione significativa del gonfiore delle zampe probabilmente dovuta all’inibizione della risposta delle cellule infiammatorie o al blocco del rilascio di mediatori come citochine (IL-Ib e TNF-a), GM-CSF, interferoni e PGDF che sono responsabili del dolore e della disabilità derivanti dalla distruzione di ossa e di cartilagine [115]. Un altro possibile meccanismo d’azione sarebbe la protezione cartilaginea articolare nel modello artritico cronico [106].

Attività nella carie dentale

La carie dentale può essere definita come infezione del dente, che si verifica a causa di vari tipi di batteri gram positivi cariogeni [206] come S. aureus, S. mitis e S. mutans e Candida albicans che attaccano la superficie del dente attraverso il rilascio di polisaccaridi extracellulari dal saccarosio e metabolizzando lo zucchero in acido organico (principalmente acido lattico) comportano come conseguenza la demineralizzazione dello smalto del dente [116].

Gli estratti in cloroformio, in etere di petrolio e metanolico di foglie di G. sylvestre (in varie concentrazioni di 25, 50 e 100 mg / mL) sono stati testati contro le infezioni dentali microbiche e si sono rivelati significativamente efficaci contro questi batteri cariogeni con superiorità per l’estratto metanolico che ha mostrato la massima attività alla concentrazione minima [110].

Attività antibiotica e antimicrobica

L’attività antibiotica e antimicrobica di diversi estratti di G. sylvestre è stata determinata [117] verso un certo numero di agenti patogeni come S. aureus, E. coli e B. subtilis mentre nessuna attività è stata osservata contro i batteri gram-negativi; in particolare gli estratti delle foglie hanno mostrato buone prospettive come rimedi antibiotici a base di erbe per il trattamento di infezioni microbiche [117]. Estratti di Gymnema sylvestre e acido gymnemico dimostrano significativa attività antimicrobica contro E. coli e B. cereus [118]; Bhuvaneswari et al. hanno dimostrato che gli estratti metanolici delle foglie e delle radici di G. sylvestre esercitano separatamente effetti antimicrobici diversi; dallo studio emerge che gli estratti etanolici si dimostrano attivi verso molti patogeni agendo naturalmente ad ampio spettro [119]. In uno studio simile l’estratto etanolico di Gymenma sylvestre ha dimostrato un promettente effetto antimicrobico contro Bacillus pumilus, B. subtilis, P. aeruginosa e S. aureus [120]; dagli studi si può dedurre che gli estratti metanolici ed etanolici delle foglie di Gymnema sylvestre posseggono una notevole attività antibiotica e antimicrobica.

Attività antinfiammatoria

Già nel sistema ayurvedico le foglie di G. sylvestre sono state utilizzate anche come anti-infiammatorio [121]; i principali elementi bioattivi antinfiammatori della pianta risultano essere i tannini e le saponine [122]. In un modello di edema indotto con carragenina nel ratto e di granuloma chimicamente indotto, un estratto acquoso da foglie di Gymnema sylvestre (alle dosi di 200, 300 e 500 mg / kg), confrontato con il farmaco fenilbutazone, ha ridotto significativamente il volume dell’edema del 48,5% entro 4 ore dalla somministrazione mentre il fenilbutazone ha diminuito il volume di edema delle zampe del 57,6%; inoltre, l’estratto acquoso (a concentrazione di 200 e 300 mg / kg) ha mostrato una riduzione del granuloma rispetto al gruppo di controllo [123].

Attività anticancerosa e citotossica

Molte saponine derivanti dalle piante (ginsenosidi, soiaasaponine e saikosaponine) dimostrano in vitro una significativa attività antitumorale; il gymnemagenolo derivante da Gymnema sylvestre dimostra in vitro un potenziale antitumorale su cellule di carcinoma HeLa; l’attività citotossica delle saponine è stata testata con il test di proliferazione delle cellule MTT; il gymnemagenolo alla concentrazione di 50g / ml ha mostrato una buona attività citotossica sul 73% sulle cellule HeLa con una elevata capacità di inibizione della proliferazione della linea cellulare del cancro HeLa [124]. In vitro le saponine non si sono dimostrate tossiche per la crescita di cellule normali [125].

Attività anti iperlipidemica

Le saponine triterpeniche sarebbero le principali responsabili dell’attività ipolipemizzante di Gymnema sylvestre. In uno studio sul ratto è stato valutato, in confronto all’atorvastatina come farmaco di riferimento, l’effetto ipolipemizzante di un estratto idroalcolico di Gymnema sylvestre in un modello di ipercolesterolemia indotta da una dieta ricca di colesterolo. Nel gruppo trattato con l’estratto di Gymnema (200 mg/kg) è stata osservata un riduzione significativa dei livelli di tutti i lipidi ed un aumento di HDL-C [107].

Uno studio ha dimostrato che l’estratto di esano delle foglie di G. sylvestre possiede attività antiobesità; si è infatti osservata  in 45 giorni di somministrazione di estratto di esano di G. sylvestre, una significativa riduzione di aumento del peso corporeo e dell’innalzamento delle temperature corporee dovute all’obesità; l’estratto di esano ha inoltre migliorato i livelli di colesterolo, di trigliceridi, di LDL e HDL. L’estratto di esano di foglie di G. sylvestre mostra potenziale per curare l’obesità paragonabile a quello del farmaco standard, atorvastatina [127].

Gli studi hanno dimostrato che l’estratto di foglie risulta promettente nella riduzione dei livelli di colesterolo e come rimedio a base di erbe per l’obesità [207].

Attività immunomodulante

Gymnema sylvestre dimostrerebbe capacità immunomodulatorie di regolazione o controllo dell’immunità che comporterebbe miglioramento delle risposte immunitarie e per questo motivo G. sylvestre viene ritenuta una pianta “immunostimolante” soprattutto attraverso l’utilizzo delle foglie [129]; l’attività immunostimolante dell’estratto acquoso delle foglie è stato testato valutando la mobilità dei neutrofili, attraverso il test di chemiotassi, la fagocitosi verso C. albicans ed i saggi nitroblue tetrazolium; l’estratto acquoso di foglie di G. sylvestre ha dimostrato una notevole attività immunostimolante a 10, 25, 50, 100 e 1000 g / mL su neutrofili umani in in vitro [130].

Attività epatoprotettiva.

L’effetto epatoprotettivo dell’estratto idroalcolico di G. sylvestre è stato valutato da Srividya et al. Gli epatociti di ratto (preparati al momento) sono stati trattati con diverse concentrazioni di estratto idroalcolico preparato con il processo di macerazione a caldo. L’estratto ad una concentrazione di 200, 400 e 600 g / mL ha dimostrato significativi effetti anti epatotossici nei confronti dell’epatotossicità indotta dalla D-galattosamina alla concentrazione di 800 g / mL (che è risultata citotossico). Le cellule esposte agli effetti citotossici della D-galattosamina e trattate con l’estratto di Gymnema sylvestre hanno dimostrato un significativo ripristino dei parametri biochimici verso la normalità ( <0,001) in modo dose-dipendente [131].

Attività di guarigione delle ferite.

L’estratto alcolico di foglie di G. sylvestre ha dimostrato di avere una significativa capacità di guarigione della ferita nei ratti [130]. Secondo Kiranmai et al. [132], l’estratto idroalcolico di G. sylvestre possiede utili proprietà curative rispetto al gruppo di controllo. L’analisi TLC, la percentuale di contrazione delle ferita e test qualitativi dimostrerebbero il sinergico effetto di guarigione della ferita, esercitata dalla pianta. L’incremento di guarigione delle ferite dimostrato con l’impiego di estratti idroalcolici può essere attribuita all’azione di eliminazione dei radicali liberi e alla presenza di fito-componenti (flavonoidi) che possono agire individualmente o avere effetto additivo antiossidante. I flavonoidi nell’estratto alcolico erano rilevati con TLC e analisi fitochimiche [133].

Attività antibatterica

L’estratto etanolico delle foglie di Gymnema sylvestre ha mostrato una buona attività antibatterica nei confronti di Bacillus pumilis, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus, mentre è risultato inattivo verso Proteus vulgaris ed Escherichia coli [201].

DATI TOSSICOLOGICI

Gli estratti di Gymnema sylvestre dimostrano sicurezza d’uso quando assunto nelle dosi raccomandate. Alte dosi possono indurre effetti tra cui ipoglicemia, debolezza, tremore, eccessiva sudorazione e distrofia muscolare. La somministrazione di 1,00% di polvere (GSE) nella dieta nei ratti Wistar per 52 settimane non ha mostrato effetti tossici e nessun animale è morto durante l’esperimento [138].

La LD50 dell’estratto etanolico e acquoso di G. sylvestre somministrato per via intraperitoneale nei topi è di 375 mg / kg [35]. In uno studio di tossicità acuta nei topi nessun evento evidente è emerso per effetti neurologici o autonomici. Il rapporto di sicurezza (LD50 / ED50) è rispettivamente di 11 e 16 pollici in ratti normali e diabetici [36].

AZIONE PREVALENTE

Trattamento coadiuvante del diabete mellito non insulino-dipendente, anche associato a condizioni di sovrappeso e obesità.

AZIONI SECONDARIE

Ipocolesterolemizzante

AVVERTENZE PER L’ASSUNZIONE

All’uso della pianta non è mai stata associata segnalazione di tossicità nell’uomo. Per il suo comprovato effetto ipoglicemizzante è tuttavia possibile un’interazione con altri farmaci ipoglicemizzanti, in modo particolare ipoglicemizzanti orali per la terapia del diabete mellito. É stato infatti visto che un estratto di Gymnema (GS-4) ha aumentato gli effetti di ipoglicemizzanti di farmaci come glibenclamide e tolbutamide (J Ethnopharmacol 1990) [207].

Non assumere durante l’allattamento al seno e in gravidanza.

Bibliografia

1. Anonymous. The Wealth of India: A Dictionary of Indian Raw materials and Industrial products. Council of Scientific and Industrial Research, New Delhi, 1956, 276-77.
2. P. Kanetkar, R. Singhal, M. Kamat. J Clin Biochem Nutr, 2007, 41, 77-81.
3.R. Paliwal, S. Kathori, B. Upadhyay. Ethno-Med, 2009, 3(2), 133-135.
4.P.R. Rachh, M.R. Rachh, N.R. Ghadiya, D.C. Modi, K.P. Modi, N.M. Patel, M.T. Rupareliya. Int J Pharmacol, 2010, 1-4.
5. S.E. Potawale, V.M. Shinde, L. Anandi, S. Borade, H. Dhalawat, R.S. Deshmukh. Pharmacologyonline, 2008, 2, 144-157.
6. K.R. Keshavamurthy, S.N. Yoganarasimhan. Flora of Coorg – Karnataka, Vimsat publishers, Banglore, 1990, 282.
7.K. Kritikar, B. Basu. Indian Medicinal Plants. International Book Distributors, Dehradun, 1998, 1625.
8. S. Yadav, J.K. Grover, V.Vats. J Ethanopharmacol, 2002, 81(1), 81-100.
9. H. Zhen, S. Xu, X. Pan. Zhong Yao Cai, 2001, 24 (2), 95-7.
10.S. Gurav, V. Gulkari, N. Durgkar, A. Patil. Pharmacog rev, 2007, 1 (2), 338-343.
11.C. S. Kumar, D.V.L. Sarada, R. Rengasamy. Indian J Sci Tech, 2008, 1 (3),1-5.
12.K.M. Nadkarni. Indian Materia Medica. Popular prakashan, Bombay, 1993, 596-9.
13.A.K. Agnihotri, S. Khatoon, M. Agarwal, A.S. Rawat, S. Mehrota, P. Pushpangadan. Nat Prod Sci, 2004, 10 (4), 168 – 72.
14.Madhurima, S.H Ansari, P. Alam, S. Ahmad, Md. S. Akhtar. J Herb Med Toxicol, 2009, 3(1), 73-80.
15.Anonymous. Quality standards of Indian medicinal plants. Indian Council of Medical Research, New Delhi, 2003.
16.Anonymous. Pharmacopoeia of India. Govt. of India, Ministry of Health, Controller of publication, New Delhi, 1996.
17.V. Rajpal. Testing and extraction methods of medicinal plants, Vol. 1, 2006, 140-150.
18.G.P. Dateo, L.Long. Afr J Agric Food Chem, 1973, 21, 899-903.
19.V.A. Khramov, A.A. Spasov, M.P. Samokhina. Pharm Chem J, 2008, 42 (1), 29-31.
20.K. Yoshikawa, M. Nakagawa, R. Yamamoto, S. Arihara, K. Matsuura. Chem Pharma Bull, 1992, 40, 1779-82.
21.J.E. Sinsheimer, G.S. Rao. J. Pharm. Sci., 1970, 59 (5), 622-628.
22.Y. Kuzuko, A. Kayoko, A. Shigenoby, M. Kouji. Tetrahedron lett, 1989, 30 (9): 1130-1106.
23.I M. Hong, K.Fumiyuki, T.Yoshisuke. Chem Pharm Bull, 1992, 40 (6): 1366-1375.
24.Y. Masayuki, M. Toshiyuki, K. Masashi, L. Yuhao, M. Nubotoshi, Y. Johji. Chem Pharm Bull, 1997, 45 (10), 1671-76.
25.X. Liu, W. Ye, B. Yu, S. Zhao, H.Wu, C. Che. Carb Res, 2004, 339 (4), 891-95.
26.W. Ye, X. Liu, Q. Zhang, C.T. Che, S. Zhao. J Nat Prod, 2001, 64(2): 232-35.
27.N.P. Sahu, S.B. Mahato, S.K. Sarkar, G. Poddar. Phytochemistry, 1996, 41(4): 1181-85.
28.W. Stocklin., Helv Chim Acta, 1968, 51(6), 1235-42.
29.P.V. Kanetkar, K.S. Laddha, M.Y. Kamat. Gymnemic acids: A molecular perspective of its action on carbohydrate metabolism. Poster presented at the 16th ICFOST meet organized by CFTRI and DFRL, Mysore, India, 2004.
30.S.J. Persaud, H.A. Majed, A. Raman, P.M. Jones. J Endocrinol, 1999, 163, 207-212.
31.P. Vaidyaratnam. Indian Medicinal Plants. Orient Longman Publisher, Madras, 1995, 107-9.
32.R.N. Chopra, S.L. Nayar, I.C. Chopra. Glossary of Indian Medicinal Plants. Council of Scientific and Industrial Research, New Delhi, 1992, 319-22.
33.P.P. Joy, J. Thomas. Medicinal plants. Kerala Agriculture University, Aromatic andMedicinal Plants Research Station, 1998, 16.
34.N.R. Ekka, V.K. Dixit. Int J Green Pharmacy, 2007, 1,1-4.
35.D.S. Bhakuni, M.L. Dhar, M.M. Dhar, B.N. Dhawan. Ind J Exp Biol, 1971, 9, 91-102.
36.R.R. Chattopadhyay. J Ethnopharmacol, 1999, 67, 367-72.
37.A. Pierce. Gymnema Monograph: Practical guide to natural medicine, Stonesong Press Book, New York, 1999, 324-26.
38.Y. Ninomiya, T. Imoto. Am J Physiology, 1995, 268 (4), 1019-25.
39.H.G. Preuss, D. Bagchi, M. Bagchi, C.V. Rao, D.K. Dey, S. Satyanarayana. Diabetes Obes Metab, 2004, 6(3), 171-80.
40. K.G. Charpurey. Indian Medical Gazette. New Delhi, 1926,155.
41.Y. Sugihara, H. Nojima, H. Marsuda, T. Murakami M Yoshikawa, I. Kimura. J Asian Nat
Prod Res, 2000, 2(4), 321-27.
42.A. Bishayee, M. Chatterjee. Phyt Res, 1994, 8(2), 118-20.
43.R.K. Satdive, P. Abhilash, P.F. Devanand. Fitoterapia, 2003, 74,699-701.
44.C. Pasha; S. Sayeed; S. Ali; Z. Khan. Turk J Biol, 2009, 33, 59-64.
45.J.P. Paul, K. Jayapriya. Pharmacologyonline, 2009, 3, 832-836.
46.J.K. Malik, F.V. Manvi, K.R Alagawadi, M. Noolvi. Int J Green Pharm, 2008, 2(2), 114-15.
47.R Ohmori, T Iwamoto, M Tago, T. Takeo, T. Unno, H Itakura. Lipids, 2005, 40 (8), 849-5
48.J. K. Grover, S. Yadav, and V. Vats, “Medicinal plants of India with anti-diabetic potential,” Journal of Ethnopharmacology, vol. 81, no. 1, pp. 81–100, 2002.
49.J. P. Burke, K. Williams, K. M. V. Narayan, C. Leibson, S. M. Hafener, andM. P. Stern, “A population perspective on diabetes prevention: whom should we target for preventing weight gain?” Diabetes Care, vol. 26, no. 7, pp. 1999–2004, 2003.
50.C.M. SmithandA.M. Reynard, Essentials of Pharmacology,WB Saunders, Philadelphia, Pa, USA, 1995.
51. P. A. Babu,G. Suneetha, R. Boddepalli et al., “A database of 389 medicinal plants for diabetes,” Bioinformation, vol. 1, no. 4, pp. 130–131, 2006.
52.H.-F. Ji, X.-J. Li, and H.-Y. Zhang, “Natural products and drug discovery: can thousands of years of ancient medical knowledge lead us to new and powerful drug combinations in the fight against cancer and dementia?” EMBO Reports, vol. 10, no. 3, pp. 194–200, 2009.
53.M. Jung,M. Park, H. C. Lee, Y.-H. Kang, E. S. Kang, and S. K. Kim, “Antidiabetic agents frommedicinal plants,” CurrentMedicinal Chemistry, vol. 13, no. 10, pp. 1203–1218, 2006.
54. L. Shane-McWhorter, “Dietary supplements for diabetes: an evaluation of commonly used products,” Diabetes Spectrum, vol. 22, no. 4, pp. 206–213, 2009.
55.S. H.Manohar, P.M. Naik, N. Praveen, and H. N.Murthy, “Distribution of gymnemic acid in various organs of Gymnema sylvestre,” Journal of Forestry Research, vol. 20, no. 3, pp. 268–270,2009.
56.V. K. Singh, S. Umar, S.A.Ansari, andM. Iqbal, “Gymnema sylvestre for diabetics,” Journal ofHerbs, Spices andMedicinal Plants, vol. 14, no. 1-2, pp. 88–106, 2008.
57.P. Kanetkar, R. Singhal, and M. Kamat, “Gymnema sylvestre: a memoir,” Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition, vol. 41, no. 2, pp. 77–81, 2007.
58.A. Saneja, C. Sharma, K. R. Aneja, and R. Pahwa, “Gymnema Sylvestre (Gurmar): a review,” Der Pharmacia Lettre, vol. 2, no. 1, pp. 275–284, 2010.
59.S. J. Persaud, H. Al-Majed, A. Raman, and P. M. Jones, “Gymnema sylvestre stimulates insulin release in vitro by increased membrane permeability,” Journal of Endocrinology, vol. 163, no. 2, pp. 207–212, 1999.
60.K. Shimizu, M. Ozeki, A. Iino, S. Nakajyo, N. Urakawa, and M. Atsuchi, “Structure-activity relationships of triterpenoid derivatives extracted from Gymnema inodorum leaves on glucose absorption,” Japanese Journal of Pharmacology, vol. 86,no. 2, pp. 223–229, 2001.
61.J.-T. Xie, A. Wang, S.Mehendale et al., “Anti-diabetic effects of Gymnema yunnanense extract,” Pharmacological Research, vol. 47, no. 4, pp. 323–329, 2003.
62.P. S. Reddy,G. R.Gopal, andG.L.Sita, “In vitromultiplication of Gymnema sylvestre R.Br., an important medicinal plant,” Current Science, vol. 10, no. 1–4, 2004.
63.National Medicinal Plants Board, Department of Ayush, Ministry of Health and FamilyWelfare, Government of India, 2008.
64.S. Gurav, V. Gulkari, N. Duragkar, and A. Patil, “A. Systemic review: pharmacognosy, phytochemistry, pharmacology and clinical applications of Gymnema sylvestre R Br.,” Pharmacognosy
Reviews, vol. 1, pp. 338–343, 2007.
65.S.E.Potawale, V.M. Shinde, L. Anandi, S.Borade, H. Dhalawat, and R.S. Deshmukh, “Gymnema sylvestre: a comprehensive review,” Pharmacologyonline, vol. 2, pp. 144–157, 2008.
66.S. Foster, “Gymnema sylvestre,” in AlternativeMedicine Reviews Monographs, pp. 205–207,Thorne Research Inc., 2002.
67.V. A. Khramov, A. A. Spasov, and M. P. Samokhina, “Chemical composition of dry extracts of Gymnema sylvestre leaves,” Pharmaceutical Chemistry Journal, vol. 42, no. 1, pp. 30–32, 2008.
68.J. E. Sinsheimer, G. S. Rao, and H. M. McIlhenny, “Constuents from Gymnema sylvestre leaves. V: isolation and preliminary characterization of the gymnemic acids,” Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 59, no. 5, pp. 622–628, 1970.
69.G. P. Dateo Jr. and L. Long Jr., “Gymnemic acid, the antisaccharine principle of Gymnema sylvestre. Studies on the isolation and heterogeneity of gymnemic acid A1,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 21, no. 5, pp. 899–903, 1973.
70.[23] D. Chakravarti andN. B.Debnath, “Isolation of gymnemagenin the sapogenin fromGymnema sylvestre R.Br. (Asclepiadaceae),” Journal of the Institution of Chemists, vol. 53, pp. 155–158, 1981.
71.K. Yoshikawa, K. Amimoto, S. Arihara, and K. Matsuura, “Structure studies of new antisweet constituents from Gymnema sylvestre,” Tetrahedron Letters, vol. 30, no. 9, pp. 1103–1106, 1989.
72.K. Yoshikawa, K. Amimoto, S. Arihara, andK.Matsuura, “Gymnemic acid V, VI and VII from gur-ma, the leaves of Gymnema sylvestre R.Br.,” Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 37, no. 3, pp. 852–854, 1989.
73.W. Stocklin, E. Weiss, and T. Resichstein, “Gymnemasaure das anti saccharine prinzip von Gymnema sylvestre R.Br. isolierngen und identifizierungen,” Helvetica Chimica Acta, vol. 50, no. 2,
pp. 474–490, 1967.
74.K. Yoshikawa, M. Nakagawa, R. Yamamoto, S. Arihara, and K. Matsuura, “Antisweet natural products. V. Structures of gymnemic acids VIII-XII from Gymnema sylvestre R.Br.,” Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 40, no. 7, pp. 1779–1782, 1992.
75.N.Murakami, T. Murakami,M. Kadoya, H. Matsuda, J. Yamahara, and M. Yoshikawa, “New hypoglycemic constituents in “gymnemic acid“ fromGymnema sylvestre,” Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 44, no. 2, pp. 469–471, 1996.
76.K. Yoshikawa, S. Arihara, and K.Matsuura, “A new type of antisweat principles occurring in Gymnema sylvestre,” Tetrahedron Letters, vol. 32, no. 6, pp. 789–792, 1991.
77.H.-M. Liu, F. Kiuchi, and Y. Tsuda, “Isolation and structure elucidation of gymnemic acids, antisweet principles of Gymnema sylvestre R.Br.,” Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 40, no. 6, pp. 1366–1375, 1992.
78.[31] M. Yoshikawa, T.Murakami,M. Kadoya et al., “Medicinal foodstuffs. IX.The inhibitors of glucose absorption fromthe leaves of Gymnema sylvestre R.Br. (Asclepiadaceae): structures of gymnemosides A and B,” Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 45, no. 10, pp. 1671–1676, 1997.
79.T. Imoto, A.Miyasaka, R. Ishima, and K.Akasaka, “Anovel peptide isolated fromthe leaves of Gymnema sylvestre—I. Characterization and its suppressive effect on the neural responses to sweet taste stimuli in the rat,” Comparative Biochemistry and Physiology, vol. 100, no. 2, pp. 309–314, 1991.
80.N.P. Sahu, S. B.Mahato, S.K. Sarkar, andG.Poddar, “Triterpenoid saponins from Gymnema sylvestre,” Phytochemistry, vol. 41, no. 4, pp. 1181–1185, 1996.
81.X. Liu,W. Ye, B. Yu, S. Zhao, H. Wu, and C. Che, “Two newflavonol glycosides fromGymnema sylvestre and Euphorbia ebracteolata,” Carbohydrate Research, vol. 339, no. 4, pp. 891–895, 2004. 16 BioMed Research International
82.H.-S. Zhen, X.-Y. Zhu, R.-M. Lu, J. Liang, Q. Qiu, and Q.-M. Meng, “Research on chemical constituents from stem of Gymnema sylvestre,” Journal of Chinese Medicinal Materials, vol. 31, no. 8, pp. 1154–1156, 2008.
83.J. F. Gent, T. P. Hettinger, M. E. Frank, and L. E. Marks, “Taste confusions following gymnemic acid rinse,” Chemical Senses, vol. 24, no. 4, pp. 393–403, 1999.
84.[37] R. R. Chattopadhyay, “A comparative evaluation of some blood sugar lowering agents of plant origin,” Journal of Ethnopharmacology, vol. 67, no. 3, pp. 367–372, 1999.85.K. Arai, R. Ishima, S. Morikawa et al., “Three-dimensional structure of gurmarin, a sweet taste-suppressing polypeptide,” Journal of Biomolecular NMR, vol. 5, no. 3, pp. 297–305, 1995.
86.R. Suttisri, I.-S. Lee, and A. Douglas Kinghorn, “Plant-derived triterpenoid sweetness inhibitors,” Journal of Ethnopharmacology, vol. 47, no. 1, pp. 9–26, 1995.
87.G. S. Rao and J. E. Sinsheimer, “Constituents from Gymnema sylvestre leaves. 8. Isolation, chemistry, and derivatives of gymnemagenin and gymnestrogenin,” Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 60, no. 2, pp. 190–193, 1971.
88.K. Yoshikawa, S. Arihara, K. Matsuura, and T. Miyaset, “Dammarane saponins fromGymnema sylvestre,” Phytochemistry, vol. 31, no. 1, pp. 237–241, 1992.
89.K. Yoshikawa, T. Murakami, and H. Matsuda, “Medicinal food stuffs. IX.The inhibitors of glucose absorption fromthe leaves of Gymnema sylvestre R.Br. (Asclepiadaceae): structures of gymnemosides A and B,” Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 45, no. 10, pp. 1671–1676, 1997.
90.A. Sathya, R. Ramasubramaniaraja, and P. Brindha, “Pharmacognostical, phytochemical and GC-MS investigation of successive extract of Gymnema sylvestre R.Br,” Journal of Pharmacy Research, vol. 3, pp. 984–987, 2010.
91. J.-P. Vincken, L.Heng,A.deGroot, andH. Gruppen, “Saponins, classification and occurrence in the plant kingdom,” Phytochemistry, vol. 68, no. 3, pp. 275–297, 2007.
92.V. Haridas, M. Higuchi, G. S. Jayatilake et al., “Avicins: triterpenoid saponins fromAcacia victoriae (Bentham) induce apoptosis by mitochondrial perturbation,” Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of theUnited States of America, vol. 98, no. 10, pp. 5821–5826, 2001.
93. D. J.Marciani, J. B. Press, R. C. Reynolds et al., “Development of semisynthetic triterpenoid saponin derivatives with immune stimulating activity,” Vaccine, vol. 18, no. 27, pp. 3141–3151, 2000.
94. H.-J. Park, S.-H. Kwon, J.-H. Lee, K.-H. Lee, K.-I. Miyamoto, and K.-T. Lee, “KalopanaxsaponinAis a basic saponin structure for the anti-tumor activity of hederagenin monodesmosides,”
Planta Medica, vol. 67, no. 2, pp. 118–121, 2001.
95. A. C. A. Yendo, F. De Costa, G. Gosmann, and A. G. Fett-Neto, “Production of plant bioactive Triterpenoid saponins: elicitation strategies and target genes to improve yields,” Molecular Biotechnology, vol. 46, no. 1, pp. 94–104, 2010.
96. M. Shibuya,Y.Katsube, M. Otsuka et al., “Identification of a product specific -amyrin synthase from Arabidopsis thaliana,” Plant Physiology and Biochemistry, vol. 47,no. 1, pp. 26–30, 2009.
97.X. Qi, S. Bakht, M. Leggett, C. Maxwell, R. Melton, and A. Osbourn, “A gene cluster for secondary metabolism in oat: implications for the evolution ofmetabolic diversity in plants,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 101, no. 21, pp. 8233–8238, 2004.
98. P. Tiwari, F. Sabir, Asha, and N. S. Sangwan, “Gymnema sylvestre glycosyltransferase mRNA, partial cds (accession no. GU181368),” NCBI Database, 2009.
99. F. Sabir, P. Tiwari, Asha, andN. S. Sangwan, “Gymnema sylvestre UDP-glucosyltransferase mRNA, partial cds (accession no. GU191124),” NCBI Database, 2009.
100. S. S. Patel, R. S. Shah, and R. K.Goyal, “Antihyperglycemic, antihyperlipidemic and antioxidant effects of Dihar, a polyherbal ayurvedic formulation in streptozotocin induced diabetic rats,”
Indian Journal of Experimental Biology, vol. 47, no. 7, pp. 564– 570, 2009.
101. K. Bone, “Gymnema: a key herb in the management of diabetes,” in Phytotherapy Review and Commentary, National Institute of Herbalists: National Herbalists Association of Australia, 2002.
102. S. Ishijima, T. Takashima, T. Ikemura, and Y. Izutani, “Gymnemic acid interacts with mammalian glycerol-3-phosphate dehydrogenase,” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 310, no. 1-
2, pp. 203–208, 2008.
103. Y. Sugihara, H. Nojima, H. Matsuda, T. Murakami, M. Yoshikawa, and I. Kimura, “Antihyperglycemic effects of gymnemic acid IV, a compound derived from Gymnema sylvestre leaves in streptozotocin-diabetic mice,” Journal of Asian Natural Products Research, vol. 2, no. 4, pp. 321–327, 2000.
104. E. R. B. Shanmugasundaram,G. Rajeswari, K. Baskaran, B. R. R. Kumar, K. R. Shanmugasundaram, and B. K. Ahmath, “Use of Gymnema sylvestre leaf extract in the control of blood glucose in insulin-dependent diabetes mellitus,” Journal of Ethnopharmacology, vol. 30, no. 3, pp. 281–294, 1990.
105. K. Baskaran, B. K. Ahamath, K. R. Shanmugasundaram, and E. R. B. Shanmugasundaram, “Antidiabetic effect of a leaf extract from Gymnema sylvestre in non-insulin-dependent diabetes
mellitus patients,” Journal of Ethnopharmacology, vol. 30, no. 3, pp. 295–305, 1990.
106. J. K.Malik, F. V.Manvi, B. R. Nanjware, D. K. Dwivedi, P. Purohit, and S. Chouhan, “Anti-arthritic activity of leaves of Gymnema sylvestre R.Br. leaves in rats,” Der Pharmacia Lettre, vol. 2,
pp. 336–341, 2010.
107. P. R. Rachh, M. R. Rachh, N. R. Ghadiya et al., “Antihyperlipidemic activity of Gymenma sylvestre R.Br. leaf extract on rats fed with high cholesterol diet,” International Journal of Pharmacology, vol. 6, no. 2, pp. 138–141, 2010.
108. A. A. Spasov,M. P. Samokhina, and A. E. Bulanov, “Antidiabetic properties of Gymnema sylvestre (a review),” Pharmaceutical Chemistry Journal, vol. 42, no. 11, pp. 22–26, 2008.
109. Government of India Department of Ayurveda, Yoga & Naturopathy, Unani, Siddha &Homoeopathy (AYUSH), “Mesasrngi,” in The Ayurvedic Pharmacopoeia of India, Part I, vol. 5, pp. 110– 114, The Controller of Publications, New Delhi, India, 1st edition, 2006.
110. B. ParimalaDevi and R. Ramasubramaniaraja, “Pharmacognostical and antimicrobial screening of Gymnema sylvestre R.Br, and evaluation of Gurmar herbal tooth paste and powder, composed of Gymnema sylvestre R.Br, extracts in dental caries,” International Journal of Pharmaand Bio Sciences, vol. 1, no. 3,pp. 1–16, 2010.
111. W. C. Evans, G. E. Trease, and D. Evans,Trease and Evans, Pharmacognosy, WB Saunders, Philadelphia, Pa, USA, 15th edition, 2002.
112. M.-H. Kang, M. S. Lee, M.-K. Choi, K.-S. Min, and T. Shibamoto, “Hypoglycemic activity of Gymnema sylvestre
extracts on oxidative stress and antioxidant status in diabetic rats,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 60, no. 10, pp. 2517–2524, 2012.
113. P. M. Patil, P. D. Chaudhari, N. J. Duragkar, and P. P. Katolkar, “Formulation of anti-diabetic liquid preparation of Gymnema BioMed Research International 17 sylvestre and qualitative estimated by TLC,” Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, vol. 5, supplemet 1, pp. 16–19, 2012.
114. R. Galletto, V. L. D. Siqueira, E. B. Ferreira, A. Oliveira, and R. Bazotte, “Absence of antidiabetic and hypolipidemic effect of Gymnema sylvestre in non-diabetic and alloxan-diabetic rats,” Brazilian Archives of Biology and Technology, vol. 47, no. 4, pp. 545–551, 2004.
115. G. B. Eric and J. L. Lawrence, Rheumatoid Arthritis and Its Therapy—The Text Book ofTherapeutics:Drug and DiseaseManagement, vol. 16, Williams and Wilkins Company, Baltimore, Md, USA, 16th edition, 1996.
116. M. S. Akhtar and V. Bhakuni, “Streptococcus pneumoniae hyaluronate lyase: an overview,” Current Science, vol. 86, no. 2, pp. 285–295, 2004.
117. D.R. Saumendu, K. Sarkar, S.Dipankar, T. Singh, andB.Prabha, “In vitro antibiotic activity of various extracts of Gymnema sylvestre,” International Journal of Pharmaceutical Research and
Development, vol. 2, pp. 1–3, 2010.
118. S. Yogisha and K. A. Raveesha, “In vitro antibacterial effect of selected medicinal plant extracts,” Journal of Natural Products, vol. 2, pp. 64–69, 2009.
119. C. H. Bhuvaneswari, K. Rao, and A. Giri, “Evaluation of Gymnema sylvestre antimicrobial activity in methanol,” Recent Research in Science and Technology, vol. 3, pp. 73–75, 2011.
120. R. K. Satdive, P. Abhilash, and D. P. Fulzele, “Antimicrobial activity of Gymnema sylvestre leaf extract,” Fitoterapia, vol. 74, no. 7-8, pp. 699–701, 2003.
121. C. K. Kokate, Pharmacognosy, vol. 12,Nirali Prakashan, 1999.
122. P. V. Diwan, I. Margaret, and S. Ramakrishna, “Influence of Gymnema sylvestre on inflammation,” Inflammopharmacology, vol. 3, pp. 271–277, 1995.
123. J. K. Malik, F. V. Manvi, K. R. Alagawadi et al., “Evaluation of anti-inflammatory activity of Gymnema sylvestre leaves extract in rats,” International Journal of Green Pharmacy, vol. 2, pp. 114–
115, 2007.
124. K. S. Jain, M. K. Kathiravan, R. S. Somani, and C. J. Shishoo, “The biology and chemistry of hyperlipidemia,” Bioorganic and Medicinal Chemistry, vol. 15, no. 14, pp. 4674–4699, 2007.
125.V. Khanna and K. Kannabiran, “Anticancer-cytotoxic activity of saponins isolated from the leaves of Gymnema sylvestre and Eclipta prostrata on HeLa cells,” International Journal of Green Pharmacy, vol. 3, no. 3, pp. 227–229, 2009.
[80] J. G.Hardman, L. E. Limbird, L. S.Goodman, andA.G.Gilman, Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics, McGrawHill, New York, NY,USA, 10th edition, 2001.
126.M. Kaushik, A. Kaushik, R. Arya, G. Singh, and P.Malik, “Antiobesity property of hexane extract fromthe leaves of Gymnema sylvestre in high fed cafeteria diet induced obesity rats,” International Research Journal of Pharmacy, vol. 2, pp. 112–116, 2011.
127. H. N. Shivaprasad, M. D. Kharya, A. C. Rana, and S. Mohan, “Preliminary immunomodulatory activities of the aqueous extract of Terminalia chebula,” Pharmaceutical Biology, vol. 44,
no. 1, pp. 32–34, 2006.
128. G. E. Trease and W. C. Evans, Pharmacognosy, vol. 12, Balliere Tindale, London, UK, 1983.
129.S. N. Gupta, S. Pramanik, O. P. Tiwari, N. Thacker, M. Pande, and N. Upmanyu, “Immunomodulatory activity of Gymnema sylvestre leaves,” Internet Journal of Pharmacology, vol. 8, no. 2, pp. 1531–2976, 2010.
130. J. K. Malik, F. V. Manvi, B. R. Nanjware et al., “Wound healing properties of alcoholic extract of Gymnema sylvestre R.Br. leaves in rats,” Journal of Pharmacy Research, vol. 2, pp. 1029–1030, 2009.
131. A. R. Srividya, S. K. Varma, S. P. Dhanapal, R. Vadivelan, and P. Vijayan, “In vitro and in vivo evaluation of hepatoprotective activity of Gymnema sylvestre,” International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology, vol. 2, pp. 768–773, 2010.
132. G.Alam,M. P. Singh, andA. Singh, “Woundhealingpotentialof some medicinal plants,” International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, vol. 9, pp. 136–145, 2011.
133.M. Kiranmai, S.M. Kazim, andM. Ibrahim, “Combined wound healing activity of Gymnema sylvestre and Tagetes erecta linn,” International Journal of Pharmaceutical Applications, vol. 2, pp. 135–140, 2011.
134. K. R. Kirtikar and B. D. Basu, Indian Medicinal Plants, vol. 3, Periodicals Experts, Delhi, India, 1975.
135.[90] M. Anis,M. P. Sharma, andM. Iqbal, “Herbal ethnomedicine of the Gwalior forest division inMadhya Pradesh, India,” Pharmaceutical Biology, vol. 38, no. 4, pp. 241–253, 2000.
136.B. S. Sastry, Gymnema sylvestre, Bhav Prakash Nighantu, Chaukhambha, Varanasi, India, 1994.
137. R. A. Pathan, U. Bhandari, S. Javed, and T. C. Nag, “Anti-apoptotic potential of gymnemic acid phospholipid complex pretreatment in wistar rats with experimental cardiomyopathy,” Indian Journal of Experimental Biology, vol. 50,no. 2, pp. 117–127, 2012.
138. Y.Ogawa,K. Sekita, T. Umemura et al., “Gymnema sylvestre leaf extract: a 52-week dietary toxicity study inwistar rats,” Shokuhin Eiseigaku Zasshi, vol. 45, no. 1, pp. 8–18, 2004.
139. A. Shiyovich, I. Sztarkier, and L. Nesher, “Toxic hepatitis induced by Gymnema sylvestre, a natural remedy for type 2 diabetes mellitus,” American Journal of the Medical Sciences, vol. 340, no. 6, pp. 514–517, 2010.
140. F. Sabir, R. S. Sangwan, J. Singh, L.N.Misra,N. Pathak, andN. S. Sangwan, “Biotransformation of withanolides by cell suspension cultures ofWithania somnifera (Dunal),” Plant Biotechnology Reports, vol. 5, no. 2, pp. 127–134, 2011.
141. F. Sabir, R. S. Sangwan, R. Kumar, and N. S. Sangwan, “Salt stress-induced responses in growth and metabolism in callus cultures and differentiating in vitro shoots of Indian ginseng (Withania somnifera Dunal),” Journal of Plant Growth Regulation, pp. 1–12, 2012.
142. S. Ramachandra Rao andG.A. Ravishankar, “Plant cell cultures: chemical factories of secondary metabolites,” Biotechnology Advances, vol. 20, no. 2, pp. 101–153, 2002.
143. P. S. Reddy, G. R.Gopal, andG. L. Sita, “In vitromultiplication of Gymnema sylvestre R.Br.—an important medicinal plant,” Current Science, vol. 75, no. 8, pp. 843–845, 1998.
144. C. S. Devi, S.Murugesh, and V.M. Srinivasan, “Gymnemic acid production in suspension cell cultures of Gymnema sylvestre,” Journal of Applied Sciences, vol. 6, no. 10, pp. 2263–2268, 2006.
145. H. G. Ashok Kumar, H. N. Murthy, and K. Y. Paek, “Somatic embryogenesis and plant regeneration in Gymnema sylvestre,” Plant Cell, Tissue and Organ Culture, vol. 71, no. 1, pp. 85–88, 2002.
146. P. V. Kanetkar, R. S. Singhal, K. S. Laddha, and M. Y. Kamat, “Extraction and quantification of gymnemic acids through gymnemagenin from callus cultures of Gymnema sylverstre,”
Phytochemical Analysis, vol. 17, no. 6, pp. 409–413, 2006. 18 BioMed Research International.
147. C. S. Devi and V. M. Srinivasan, “In vitro studies on stimulation of gymnemic acid production using fungal elicitor in suspension and bioreactor based cell cultures of Gymnema sylvestre R.Br,” Recent Research in Science and Technology, vol. 3, pp. 101– 104, 2011.
148. N. Praveen, H. N. Murthy, and I. M. Chung, “Improvement of growth and gymnemic acid production by altering the macro elements concentration and nitrogen source supply in cell suspension cultures of Gymnema sylvestre R.Br.,” Industrial Crops and Products, vol. 33, no. 2, pp. 282–286, 2011.
149.B. Ch, K. Rao, S. Gandi, and A. Giri, “Abiotic elicitation of gymnemic acid in the suspension cultures of Gymnema sylvestre,” World Journal ofMicrobiology and Biotechnology, vol. 28, no. 2, pp. 741–747, 2012.
150.S. D. Anturlikar, S. Gopumadhavan, B. L. Chauhan, and S. K. Mitra, “Effect of D-400, a herbal formulation, on blood sugar of normal and alloxan-induced diabetic rats,” Indian Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 39, no. 2, pp. 95–100, 1995.
151. V. Veerashree, C. M. Anuradha, and V. Kumar, “Elicitor-enhanced production of gymnemic acid in cell suspension cultures of Gymnema sylvestre R.Br.,” Plant Cell, Tissue and Organ Culture, vol. 108, no. 1, pp. 27–35, 2012.
152. Ye WC, Zhang Q, Liu X, Che C, Zhao S (2000) Oleanane saponins from Gymnema sylvestre. Phytochemistry 53: 893-899.
153. Mitra SK, Gopumadhavan S, Muralidhar TS, Anturlikar, SD, Sujatha MB (1995) Effect of D-400 herbo mineral preparation on lipid profile glycated hemoglobin and glucose tolerance in streptozotocin induced diabetes in rats. Indian J Exp Biol 33: 798-800.
154. Kapoor LD (1990) CRC Handbook of Ayurvedic Medicinal Plants; CRC Press: Boca Raton, FL, pp. 200-201.
155. Kirtikar KR, Basu BD (1st ed., 1918, 2nd ed., 1935 or 1938), Indian Medicinal Plants, 4 volumes text, 4 volumes illustrations, M/S Periodical Experts, New Delhi, 1975.
156. Watt G (1972) Dictionary of the Economic Products of India, 6 vols., Nav Bharat Offset Process, Delhi, India, 1889-1892.
157.Watt JM, Breyer-Brandwijk MG (1962) The Medicinal and Poisonous Plants of Southern Africa, E.&S. Livingstone, Ltd., Edinburg & London.
158. Burkill HM (1994) The Useful Plants of West Tropical Africa, Royal Botanical Gardens, Kew, (2nd edn.).
159. Bone K (1996) Clinical Applications of Ayurvedic and Chinese Herbs — Monographs for the Western Herbal Practitioner, Phytotherapy Press, Warwick, Australia.
160. Shanmugasundaram ERB, Leela KG, Radha KS, Rajendran, VM (1990) Possible regeneration of the islets of Langerhans in sterptozotocin-diabetic rats given Gymnema sylvestre leaf extracts. J Ethnopharmacol 30: 265-279.
161. Bakrudeen Ali Ahmed A, Rao AS, Rao MV (2010) In vitro callus and in vivo leaf extract of Gymnema sylvestre stimulate β-cells regeneration and anti-diabetic activity in Wistar rats. Phytomedicine 17: 1033-1039.
162. Swayne J (2002) International Dictionary of Homeopathy, Churchill, Livingstone
163. Khramov VA, Spasov A A, Samokhina MP. Chemical composition of dry extracts of Gymnema sylvestre leaves. Pharmaceutical Chemistry Journal 2008; Vol. 42, No. 1, p.29-31. Translated from Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, Vol. 42, No. 1, pp. 30 – 32, January, 2008).
164.Murakami N, Murakami T, Kadoya M, Matsuda H, Yamahara J, Yoshikawa M. New hypoglycemic constituents in “gymnemic acid” from Gymnema sylvestre. Chem Pharm Bull 1996; 44: 469-71).
165.Murakami Kanetkar PV, Singhal RS, Laddha KS, Kamat MY. Extraction and quantification of gymnemic acids through gymnemagenin from callus cultures of Gymnema sylvestre. Phytochem Anal. 2006 Nov;17(6):409-13).
166.Suzuki K, Ishihara S, Uchida M, Komoda Y. Quantitative analysis of deacylgymnemic acid by high-performance liquid chromatography. Yakugaku Zasshi 1993; 113:316-20.
167.Zhu XM, Xie P, Di YT, Peng SL, Ding LS, Wang MK. Two new triterpenoid saponins from Gymnema sylvestre. J Integr Plant Biol. 2008 May;50(5):589-92).
168.Sahu NP, Mahato SB, Sarkar SK, Poddar G. Triterpenoid saponins from Gymnema sylvestre. Phytochemistry 1996; 41: 1181-5.
169.Kamei K, Takano R, Miyasaka A, Imoto T, Hara S. Amino acid sequence of sweet-taste-suppressing peptide (gurmarin) from the leaves of Gymnema sylvestre. J Biochem 1992; 111: 109-12
170.Zhen HS, Zhu XY, Lu RM, Liang J, Qiu Q, Meng QM. Research on chemical constituents from stem of Gymnema sylvestre. Zhong Yao Cai. 2008 Aug;31(8):1154-6).
171.Leach MJ. Gymnema sylvestre for diabetes mellitus: a systematic review. J Altern Complement Med. 2007 Nov;13(9):977-83.
172.Patel SS, Shah RS, Goyal RK. Antihyperglycemic, antihyperlipidemic and antioxidant effects of Dihar, a polyherbal ayurvedic formulation in streptozotocin induced diabetic rats. Indian J Exp Biol. 2009 Jul;47(7):564-70).
173.Nahas R, Moher M. Complementary and alternative medicine for the treatment of type 2 diabetes. Can Fam Physician. 2009 Jun;55(6):591-6).
174.Liu B, Asare-Anane H, Al-Romaiyan A, Huang G, Amiel SA, Jones PM, Persaud SJ. Characterisation of the insulinotropic activity of an aqueous extract of Gymnema sylvestre in mouse beta-cells and human islets of Langerhans. Cell Physiol Biochem. 2009;23(1-3):125-32).
175.Persaud SJ, Al-Majed H, Raman A, Jones PM. Gymnema sylvestre stimulates insulin release in vitro by increased membrane permeability. J Endocrinol. 1999 Nov;163(2):207-12).
176.Snigur GL, Samokhina MP, Pisarev VB, Spasov AA, Bulanov AE. Structural alterations in pancreatic islets in streptozotocin-induced diabetic rats treated with of bioactive additive on the basis of Gymnema sylvestre. Morfologiia. 2008;133(1):60-4).
177.Prakash AO, Mathur S, Mathur R. Effect of feeding Gymnema sylvestre leaves on blood glucose in beryllium nitrate treated rats. J Ethnopharmacol. 1986 Nov;18(2):143-6.
178.Ramkumar KM, Lee AS, Krishnamurthi K, Devi SS, Chakrabarti T, Kang KP, Lee S, Kim W, Park SK, Lee NH, Rajaguru P. Gymnema montanum H. protects against alloxan-induced oxidative stress and apoptosis in pancreatic beta-cells. Cell Physiol Biochem. 2009;24(5-6):429-40).
179. Shimizu K, Iino A, Nakajima J, Tanaka K, Nakajyo S, Urakawa N, Atsuchi M, Wada T, Yamashita C. Suppression of glucose absorption by some fractions extracted from Gymnema sylvestre leaves. J Vet Med Sci 1997; 59: 245-51).
180.Yadav M, Lavania A, Tomar R, Prasad GB, Jain S, Yadav H. Complementary and Comparative Study on Hypoglycemic and Antihyperglycemic Activity of Various Extracts of Eugenia jambolana Seed, Momordica charantia Fruits, Gymnema sylvestre, and Trigonella foenum graecum Seeds in Rats. Appl Biochem Biotechnol. 2010 Apr;160(8):2388-400.
181.Shimizu K, Ozeki M, Iino A, Nakajyo S, Urakawa N, Atsuchi M. Structure-activity relationships of triterpenoid derivatives extracted from Gymnema inodorum leaves on glucose absorption. Jpn J Pharmacol. 2001 Jun;86(2):223-9).
182.T, Nakajyo S, Urakawa N, Atsuchi M, Yamashita C. Inhibitory effects of glucose utilization by gymnema acids in the guinea-pig ilea longitudinal muscle. J Smooth Muscle Res 1996; 32: 219-28).
183.Fushiki T, Kojima A, Imoto T, Inoue K, Sugimoto E. An extract of Gymnema sylvestre leaves and purified gymnemic acid inhibits glucose-stimulated gastric inhibitory peptide secretion in rats. J Nutr 1992; 122: 2367-73).
184. Okabayashi Y, Tani S, Fujisawa T, Koide M, Hasegawa H, Nakamura T, Fujii M, Otsuki M. Effect of Gymnema sylvestre, R.Br. on glucose homeostasis in rats. Diabetes Res Clin Pract 1990; 9: 143-8).
185.Liu HM, Kiuchi F, Tsuda Y. Isolation and structure elucidation of gymnemic acids, antisweet principles of Gymnema sylvestre. Chem Pharm Bull 1992;40: 1366-75.
186. (Sugihara Y, Nojima H, Matsuda H, Murakami T, Yoshikawa M, Kimura I. Antihyperglycemic effects of gymnemic acid IV, a compound derived from Gymnema sylvestre leaves in streptozotocin-diabetic mice. J Asian Nat Prod Res. 2000;2(4):321-7).
187.Ishijima S, Takashima T, Ikemura T, Izutani Y. Gymnemic acid interacts with mammalian glycerol-3-phosphate dehydrogenase. Mol Cell Biochem. 2008 Mar;310(1-2):203-8).
188.(Wei JH, Zhen HS, Qiu Q, Chen J, Zhou F. Experimental [corrected] study of hypoglycemic activity of conduritol A of stems of Gymnema sylvestre. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2008 Dec;33(24):2961-5).
189. Baskaran K, Kizar Ahamath B, Radha Shanmugasundaram K, Shanmugasundaram ER. Antidiabetic effect of a leaf extract from Gymnema sylvestre in non-insulin-dependent diabetes mellitus patients. J Ethnopharmacol 1990; 30: 295-300).
190. (Shanmugasundaram ER, Rajeswari G, Baskaran K, Rajesh Kumar BR, Radha Shanmugasundaram K, Kizar Ahmath B. Use of Gymnema sylvestre leaf extract in the control of blood glucose in insulin-dependent diabetes mellitus. J Ethnopharmacol 1990; 30: 281-94).
191. (Shanmugasundaram ER, Gopinath KL, Radha Shanmugasundaram K, Rajendran VM. Possible regeneration of the islets of Langerhans in streptozotocin-diabetic rats given Gymnema sylvestre leaf extracts. J Ethnopharmacol 1990; 30: 265-79).
192. (Preuss HG, et al. Comparative Effects of Chromium, Vanadium and Gymnema sylvestre on Sugar-Induced Blood Pressure Elevations in SHR. J Am Coll Nutr.1998 Apr;17(2):116-23).
193. (Preuss HG, Bagchi D, Bagchi M, Rao CV, Dey DK, Satyanarayana S. Effects of a natural extract of (-)-hydroxycitric acid (HCA-SX) and a combination of HCA-SX plus niacin-bound chromium and Gymnema sylvestre extract on weight loss. Diabetes Obes Metab. 2004 May;6(3):171-80).
194. (Yamamoto T, Matsuo R, Fujimoto Y, Fukunaga I, MiyasakaA, Imoto T. Electrophysiological and behavioral studies on the taste of umami substances in the rat. Physiol Behav 1991; 49: 919-25).
195. Suttisri R, Lee IS Kinghorn AD. Plant-derived triterpenoid sweetness inhibitors. J Ethnopharmacol., 47(1):9-26, 1995.
196. (Fletcher JI, Dingley AJ, Smith R, Connor M, Christie MacDonald J, King GF. High-resolution solution structure of gurmarin,a sweet-taste-suppressing plant polypeptide. Eur. J. Biochem. 1999; (264):525-533).
197. Arai K, Ishima R, Morikawa S, Miyasaka A, Imoto T, Yoshimura S, Aimoto S, Akasaka K. Three-dimensional structure of gurmarin,a sweet taste-suppressing polypeptide. J Biomol NMR 1995; 5: 297-305.
198. (Harada S, Kasahara Y. Inhibitory effect of gurmarin on palatal taste responses to amino acids in the rat. Am J PhysiolRegul Integr Comp Physiol. 2000 Jun;278(6):R1513-7).
199. Ninomiya Y; Imoto T. Gurmarin inhibition of sweettaste responses in mice. Am J Physiol 1995; 268: R1019-25).
200. (Miyasaka A, Imoto T. Electrophysiological characterization ofthe inhibitory effect of a novel peptide gurmarin on the sweet taste response in rats. Brain Res 1995; 676: 63-8).
201. (Satdive RK, Abhilash P, Fulzele DP. Antimicrobial activity of Gymnema sylvestre leaf extract. Fitoterapia. 2003 Dec;74(7-8):699-701).
202.Pothuraju R, Sharma RK, Chagalamarri J, Jangra S, Kumar Kavadi P. A systematic review of Gymnema sylvestre in obesity and diabetes management. J Sci Food Agric. 2014 Mar 30;94(5):834-40. doi: 10.1002/jsfa.6458. Epub 2013 Nov 19. Review. PubMed PMID: 24166097.
203.Al-Romaiyan A, Liu B, Asare-Anane H, Maity CR, Chatterjee SK, Koley N, Biswas T, Chatterji AK, Huang GC, Amiel SA, Persaud SJ, Jones PM. A novel Gymnema sylvestre extract stimulates insulin secretion from human islets in vivo and in vitro. Phytother Res. 2010 Sep;24(9):1370-6. doi: 10.1002/ptr.3125. PubMed PMID: 20812281.
204.Zuñiga LY, González-Ortiz M, Martínez-Abundis E. Effect of Gymnema sylvestre Administration on Metabolic Syndrome, Insulin Sensitivity, and Insulin Secretion. J Med Food. 2017 Aug;20(8):750-754. doi: 10.1089/jmf.2017.0001. Epub 2017 May 1. PubMed PMID: 28459647.
205.Martínez-Abundis E, Méndez-Del Villar M, Pérez-Rubio KG, Zuñiga LY, Cortez-Navarrete M, Ramírez-Rodriguez A, González-Ortiz M. Novel nutraceutic therapies for the treatment of metabolic syndrome. World J Diabetes. 2016 Apr 10;7(7):142-52. doi: 10.4239/wjd.v7.i7.142. Review. PubMed PMID: 27076875; PubMed Central PMCID: PMC4824685.
206. P. Marsh and M. Martin, Oral Microbiology, vol. 3, Chapman and Hall, London, UK, 1992.
207.Tiwari, Pragya, B. N. Mishra, and Neelam S. Sangwan. “Phytochemical and pharmacological properties of Gymnema sylvestre: an important medicinal plant.” BioMed research international 2014 (2014).