Luppolo (Humulus lupulus L.)

NOME COMUNE

Luppolo

NOME SCIENTIFICO

Humulus lupulus L.

FAMIGLIA

Cannabaceae

HABITAT

tutta l’Europa e il Nord America. Attualmente coltivato anche in Australia e in Sud America.Il Luppolo (Humulus lupulus) è una vite rampicante appartenente al genere Humulus nella famiglia Cannabaceae, ordine Urticacales. I tassonomisti più anziani includevano i generi Humulus nella famiglia dei gelso (Moraceae). Il nome del genere Humulus ha la sua origine nel termine slavo per il Luppolo, “chmele”, successivamente latinizzato. Il nome della specie “lupulus” è un diminutivo derivato dal latino lupus, (il lupo) derivante dall’abitudine della pianta di arrampicarsi su altre piante come un lupo fa con le pecore. [60] Il suo nome comune inglese “Hop” è derivato dall’anglo-sassone “hoppan” (salire) [25] Il Luppolo è una pianta perenne dioica originaria dell’Emisfero-Nord. Per fattori climatici il Luppolo cresce solo a determinate latitudini (da 38º a 51º di latitudine). Questo spiega perché la coltivazione del Luppolo in Nord America è sviluppata principalmente in aree come l’Oregon e Washington. Sebbene la California settentrionale abbia una storia di coltivazione del Luppolo (ad esempio, Hopland, CA), oggi le 3 regioni importanti sono l’Idaho con il 10%, l’Oregon con il 15% e Washington con il 75% del raccolto annuale. In Europa, il Luppolo è coltivato in Germania, Gran Bretagna, Polonia e Repubblica Ceca. In cresce in alcune aree della Cina e in misura limitata in Giappone. Per l’emisfero sud, coltivazione del Luppolo avviene in Australia dal 37º al 43º e in Nuova Zelanda da 41º a 42º di latitudine. [53]

PARTE USATA

strobilus, flos (gli strobili sono le infiorescenze femminili).

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE

estratto secco nebulizzato e titolato in flavonoidi totali min. 4% e in olio essenziale min. 0,3% (Farmacopea Francese X), la cui dose giornaliera va da 10 a 13 mg/kg, suddivisi in due somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti.

CLAIMS MINISTERO DELLA SALUTE ITALIANO

strobilus: Rilassamento (sonno; in caso di stress). Funzione digestiva. [68]

USI PREVALENTI

Il luppolo viene tradizionalmente impiegato come integrazione coadiuvante sedativa a livello del sistema nervoso centrale infatti è un buon equilibratore nervoso per diversi stati di angoscia; tradizionalmente ed attualmente il Luppolo viene utilizzato come integrazione coadiuvante specifica a favore della durata e della qualità del sonno. [68] Il luppolo viene tradizionalmente impiegato come coadiuvante equilibratore dei processi digestivi. [47,107]

COMPOSIZIONE CHIMICA

Negli strobili maturi del Luppolo sono stati identificati terpeni, acidi amari e calconi ed una rilevante quantità di flavonoli glicosidi (kaempferolo, quercetina, quercitrina, rutina) [85] e catechine (catechina gallato, epicatechina gallato); [38] nell’olio essenziale (0,3–1,0% del peso degli strobili) si trovano numerosissimi componenti terpenoidi principalmente: cariofillene, farnesene e umulene (sesquiterpeni) e mircene (monoterpene). [62,28] Gli acidi amari (5–20% del peso degli strobili) sono principalmente il floroglucinolo; gli acidi principali sono invece : l’umulone (35-70% degli acidi totali),il cohumulone (20–65%) e l’adhumulone (10-15%),il lupulone (30-55% degli acidi totali), colupulone e adlupulone; negli strobili del Luppolo si ritrovano anche acidi amari minori rappresentati da postumulone / postlupulone, prehumulone / prelupulone, adprehumulone. [115] Gli acidi sono i composti cruciali per la qualità del Luppolo utilizzato nell’industria della birra, contribuendo alla stabilità della schiuma oltre ad esercitare un’azione antibatterica. Ad alto valore di pH e ad alta temperatura, gli acidi isomerizzano nei corrispondenti iso-acidi che sono più solubili e più amari dei composti da cui derivano. Pertanto sono principalmente responsabili per il tipico sapore amaro della birra, oltre a suscitare una schiuma stabilizzante e a possedere proprietà antibatteriche. [106] Oltre all’olio essenziale e agli acidi amari, negli strobili del Luppolo sono stati identificatii prenilflavonoidi di cui il composto più importante è il calcone xantumolo (XH) (fino all’1% in coni di Luppolo secco, che può essere convertito in prenilflavanone isoxantumolo (IX) in conseguenza del trattamento termico e all’ aumento del valore del pH. [96, 97, 98] Quindi IX è il principale prenilflavonoide presente nella birra. Anche altri calconi, che si trovano in concentrazioni 10-100 volte inferiori a quella di XH, isomerizzano ai corrispondenti flavanoni. Un calcone denominato xanthogalenolo (XG) è stato identificato solo in alcune varietà di Luppolo che crescono in Nord America o in Asia orientale. [99]

USO STORICO E TRADIZIONALE

Humulus lupulus è stato menzionato per la prima volta dal naturalista Plinio il Vecchio (23–79 d.C.) che descrisse l’uso dei giovani germogli come ortaggi da parte dei romani. [39] Le foglie e le teste dei fiori sono state utilizzate per produrre una tinta marrone fine. [39] I fiori sono una fonte naturale di aromi alimentari per cereali, spezie, salse, tabacco e altre bevande alcoliche della birra. [6,7] La parte fibrosa degli steli, in modo simile alla canapa (Cannabis sativa), sono stati utilizzati nella fabbricazione di un tipo grossolano di tessuto. [39] Il Luppolo veniva usato soprattutto in oriente nei profumi, in creme e lozioni per la pelle. [57] A differenza di altre piante medicinali impiegate per l’agitazione ed il sonno, es. Valeriana officinalis, nella Medicina fitoterapica europea il Luppolo ha una storia meno antica infatti in Europa vi sono stati solo pochi singoli ritrovamenti di Humulus lupulus di epoca preistorica, mentre vi è un maggiore numero di numero di siti e di quantità di reperti di epoca altomedievale. [53,115] L’uso storico del Luppolo ha principalmente origine nelle antiche tecniche di aromatizzazione e conservazione della birra nel Medio Evo durante il quale l’uso medicinale non era molto diffuso, tuttavia in quel periodo una prima osservazione sulle proprietà sedative del Luppolo fu riportata da Hildegard von Bingen, nota tedesca badessa tedesca , erborista e autrice (1098–1179), che scriveva in “Physica”, un testo sulle osservazioni della natura e delle creature e delle loro virtù, che il Luppolo “aumenta la malinconia negli uomini ” e che l’amarezza del Luppolo “respinge la decomposizione delle bevande e aumenta la durata di conservazione”. [77] Per le proprietà antimicrobiche e il suo gusto, in Germania dall’XI secolo in poi, il Luppolo ha sostituito tutte le altre sostanze (Myrica burrasca) che erano precedentemente utilizzate per migliorare il gusto e aumentare il tempo di conservazione della birra. [12] Il Reinheitsgebot (la legge tedesca sulla purezza della birra) nel 1516, affermava che la birra, oltre al lievito, poteva essere prodotta solo con malto, Luppolo e acqua. Queste proprietà vantaggiose del Luppolo (nella produzione della birra), ne portarono ad un riconoscimento e una distribuzione più diffusi anche per gli usi medicinali. Secondo Wiesner (1883), le cosiddette “birre alle erbe” furono prodotte dal 1300-1500; in questi preparati la birra fungeva da base per l’aggiunta di piante con a scopo medicinale [12] Paracelso (1493–1541) impiegava il Luppolo come un aiuto digestivo e Matthiolus (1501–1577) ne ha menzionato il suo effetto diuretico e coleretico tuttavia questi autori non hanno specificato la parte della pianta usata. Bock (1498–1554) e Lonicerus (1528– 1586) lodavano l’uso dei giovani germogli di Luppolo per “pulire il sangue, il fegato e la milza”. [60,12] L’uso dei fiori di Luppolo è stato descritto da Hecker nel 1814, che ha menzionato il suo forte effetto tonico come un amaro (Amarum) e annota il suo effetto calmante senza avere forti effetti sul sonno). Clarus (1864) usò i fiori femminili per curare l’anoressia dovuta a gastrite e insonnia. Altri autori dell’epoca, tra cui Osiander (1824), Stephenson e Churchill (1834), Maton (1860), hanno invece studiato le proprietà di promozione del sonno degli strobili del Luppolo. [53,60] Nella storia uno dei pazienti più importanti trattati con il Luppolo è stato Giorgio III, re del Regno Unito (1738–1820), che veniva tenuto adagiato su cuscini pieni di Luppolo per calmarlo come anche successivamente consigliato dal medico Kahnt (1905), nel suo libro sulla fitoterapia, che prescriveva l’uso di cuscini di Luppolo, tè di Luppolo o estratti di Luppolo per la gestione dei disturbi del sonno associati a disturbi nervosi; [48,105] si credeva che il Luppolo agisse attraverso il suo odore forte e pesante che causava sonnolenza. [91] Il supplemento al New Dispensatory di Edimburgo (1829) afferma che gli abitanti di Londra erano meno soggetti a calcoli vescicali da quando erano stati abituati ad aggiungere il Luppolo alla loro birra. [23] Altri usi storici del Luppolo includono la preparazione di rimedi contro la caduta dei capelli. Si credeva che lavare la testa con la birra aumentasse la crescita dei capelli. [12] Secondo una nota personale di Madaus (1938), un infuso preparato con Luppolo è un prodotto ideale per la cura dei capelli [60] e Braungart (1906) che cita Strufs, consiglia di lavare quotidianamente i capelli con un prodotto appena preparato a base di te di Luppolo per prevenire la caduta dei capelli, così come, secondo Herzfeld, si diceva che l’olio di Luppolo ridonasse la bellezza anche ai calvi favorendo la crescita di capelli pieni. Purtroppo, gli autori non forniscono dettagli sulla formulazioni utilizzate. [12] Nel 1400 era diffusa l’abitudine di fare il bagno in fanghi freddi di birra, che contenevano circa il 30% di estratti di Luppolo per un effetto ringiovanente generale e il re Venceslao IV (re di Boemia e Germania) nel 1406 permise l’inserimento del simbolo del cono di Luppolo nel mantello dei birrai in riconoscimento agli effetti di ringiovanimento effetti del bagno nei fanghi freddi nei birrifici. [32] Anche in altre culture non europee il Luppolo è stato impiegato per scopi medicinali. Per esempio, nel mondo arabo, il medico siriano Mesue the Younger († 1015) scrisse che il Luppolo “aiuta nella purificazione del sangue, aiuta a ridurre febbre e a spurgare la bile gialla” e che possiede proprietà antiinfiammatorie. [6,12,5] Avicenna (980-1037) descrisse il Luppolo come nel suo libro al-Qanun fi ’l-tibb. [3] e Ibn-Al Baitar (1188-1248), scienziato arabo, botanico, farmacista, e medico, descrisse le proprietà digestive e calmanti del Luppolo. [5] Nelle medicine tradizionali nordamericane, i Cherokee usavano il Luppolo come sedativo, antireumatico, analgesico, ausilio ginecologico per problemi al seno e all’utero e nei reni e nelle vie urinarie per i calcoli ed infiammazione. [42] I Delaware utilizzavano il Luppolo contro il mal d’orecchi e il mal di denti. I Navajo lo usavano per la tosse e freddo, e i Dakota per la guarigione delle ferite e contro i disturbi del tratto gastrointestinale. I Delaware e i Fox lo usavano abitualmente per il rilassamento e come aiuto per il sonno. [70] Nella Medicina indiano-ayurvedica, il Luppolo è stato raccomandato per l’irrequietezza associata a tensione nervosa, mal di testa e indigestione; [19] in queste culture mediche le azioni medicinali riferite al Luppolo sono quelle sedative, ipnotiche e antibatteriche. [51] Secondo una ricerca sulle piante medicinali utilizzate in diversi paesi, commissionata dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) nel 1978, l’uso del Luppolo è stato riscontrato anche in Asia nel Cina, Giappone e Corea. [80] Nella medicina tradizionale cinese si usa il Luppolo per curare insonnia, irrequietezza, dispepsia e mancanza di appetito. Gli estratti alcolici di Luppolo sono stati utilizzati per scopi medicinali in Cina per il trattamento lebbra, tubercolosi polmonare, dissenteria batterica acuta, silicosi e asbestosi con esiti positivi. [25] Per via topica il Luppolo veniva usato per trattare le ulcere crurali e le lesioni della pelle e per alleviare gli spasmi muscolari e il dolore ai nervi. [57,103] In aromaterapia il Luppolo è stato utilizzato per la cura della pelle, le condizioni respiratorie, nervosismo, dolore ai nervi e condizioni legate allo stress. [57] Il comitato per i medicinali a base di erbe (HMPC) del l’Agenzia europea per i medicinali (EMEA) (2007) dichiara l’uso tradizionale di Humulus lupulus (flos) per alleviare sintomi lievi di stress mentale e insonnia. La Commissione tedesca E e l’European Scientific Cooperative Phytotherapy (ESCOP, 2003) ha approvato il Luppolo come trattamento per l’eccitabilità, i disturbi dell’umore (irrequietezza, ansia) e disturbi del sonno. [8]

FARMACOLOGIA

L’uso tradizionale del Luppolo come blando sedativo è nato dall’osservazione di sonnolenza e stanchezza nei raccoglitori di Luppolo, apparentemente a causa del trasferimento di resina di Luppolo dalle loro mani alla bocca. [102] Numerosi studi dimostrano che i preparativi a base di Luppolo esercitano un’attività di tipo sedativo in rane, piccioni, topi, pesci rossi e carpe dorate. [17] Già tra la fine del 1800 ed il 1974 sono stati condotti sugli animali numerosi studi che sono omogeneamente concordi nell’indicare il possibile effetto tranquillizzante del Luppolo. [22,93,92,84,40] Uno studio nel ratto nel 1974 ha concluso che la somministrazione intraperitoneale di un estratto di Luppolo mostrava una significativa diminuzione dell’attività spontanea, [13] ma in questi primi studi non è emerso nessun effetto sedativo specifico.Tuttavia, nel 1983 è stato isolato dal Luppolo un alcol volatile, 2-metil-3-buten-2-olo (dimetilvinil carbinolo) che si crede possa spiegare almeno una parte delle proprietà sedative della pianta. [43] La quantità di questa sostanza aumenta durante lo stoccaggio. [44] e può essere un prodotto di degradazione degli acidi amari del Luppolo e può formarsi anche dopo l’ingestione. [109] Pur in presenza di conclusioni promettenti i ricercatori sono stati molto cauti nell’indicare la rilevanza clinica dei risultati dei loro studi sugli animali. [108] Il fatto che questi effetti siano stati osservati quasi esclusivamente attraverso iniezione intraperitoneale pone un problema di determinazione di biodisponibilità. [13,58] Recenti esperimenti in vitro sull’ attività sedativa ha indicato che il Luppolo agisce con attività sul recettore della melatonina che, come noto, è l’ormone secreto dalla ghiandola pineale negli esseri umani, e attraverso il legame al suo recettore, è responsabile del mantenimento diurno del ritmo circadiano nei vertebrati. [1] E’ stato dimostrato che gli estratti di Luppolo hanno avuto significativi effetti ipotermici in vivo nei topi analogamente alla melatonina. e questo effetto è stato antagonizzato con luzindole, che è l’antagonista competitivo del recettore della melatonina. I dati suggeriscono che i potenziali effetti di induzione del sonno degli estratti di Luppolo sono possibilmente mediati centralmente attraverso l’attivazione dei recettori della melatonina. [16] Altre ricerche in vitro e in vivo indicano il coinvolgimento del recettore GABA-A.La frazione contenente i beta-acidi di un estratto lipofilo di Luppolo è stata studiata in una saggio di legame al recettore delle benzodiazepine. I beta-acidi del Luppolo hanno influenzato il plateau delle correnti GABA in modo dose dipendente senza mediare questo effetto tramite il recettore delle benzodiazepine. [114] Un altro studio ha esaminato gli effetti della birra, degli oli di Luppolo e di altre componenti come le fragranze, sulla risposta GABA-A utilizzando un sistema di espressione degli ovociti e un metodo elettrofisiologico. L’alfa-umulene e il micene contenuti negli oli hanno determinato solo un piccolo potenziamento della risposta del recettore GABA-A. Tuttavia, questi composti non hanno funzionato come agonisti. Più pronunciati invece sono stati gli effetti delle fragranze, che hanno causato un potenziamento della risposta del recettore GABA-A. [2] Nei topi l’attività sedativa del Luppolo potrebbe essere attribuita agli acidi alfa-amari come costituenti più attivi; gli acidi beta-amari e l’olio volatile contribuiscono alla maggiore attività degli estratti etanolici (CO2) del Luppolo; in questo studio è stata osservata una riduzione della attività locomotrice spontanea, un aumento del tempo di sonno indotto dalla ketamina, una riduzione della temperatura corporea; questi effetti confermano così un effetto sedativo centrale. [88]
Gli estratti di Luppolo contenenti flavanoli prenilati come 8-PN e calconi come xantumolo hanno il potenziale di inibire alcuni enzimi del citocromo P450, in particolare i membri della famiglia CYP2C e CYP1A2. Se gli integratori alimentari di Luppolo vengono co-somministrati con agenti terapeutici che sono substrati per questi enzimi, esiste il potenziale per interazioni farmaco-botaniche che potrebbero includere un’emivita del farmaco prolungata e concentrazioni sieriche elevate. Sarebbe necessaria una valutazione clinica per determinare la rilevanza clinica di questi risultati in vitro. [113] Il composto 8-PN somministrato per via orale viene prontamente assorbito dall’intestino, ma la biodisponibilità viene ridotta in modo significativo dal metabolismo intestinale ed epatico per cui comunemente negli estratti interi di Luppolo non può esercitare azioni simil fitoestrogeniche. [74]

RAZIONALI D’AZIONE SUL SONNO E SEDATIVI

La Lupulina è uno dei componenti più conosciuti e studiati per le proprietà medicinali del Luppolo e specificatamente per la sua capacità di indurre il sonno. La lupulina, la sottile sostanza resinosa gialla secreta da fiori femminili del Luppolo, è stata isolata per la prima volta dal farmacista francese Planche nel 1813. [32] Esistono anche studi fitochimici sistematici sulla Lupulina nel Stati Uniti già nel 1820; Ely Ives (1779 – 1861) un medico americano descrisse nella sua esperienza professionale che il Luppolo spesso induce il sonno e “calma la grande irritazione nervosa”. [49] Planche ne elogiava l’aroma, tonico e le virtù narcotiche (favorisce il sonno) e ne descriveva la frequente capacità di indurre il sonno e placare l’eccesso di nervosismo e irritazione, ma senza causare costipazione. [23] rappresentando in quell’epoca una soluzione vantaggiosa rispetto al trattamento efficace con oppio (il lattice essiccato di Papaver somniferum, Papaveraceae). La lupulina fresca è costituita da vari composti, principalmente acidi amari , oli volatili e polifenoli. L’odore aromatico degli strobili del Luppolo è dovuto ad un olio volatile, presente circa nel 0,3-1,0%. Composti attivi ritenuti responsabili della sua effetti medicinali includono il 15-30% di resine come humulone, lupulone e i derivati (2-metil-3-butenolo), tannini e flavonoidi, nonché oli essenziali (costituenti mircene, alfa-umulene e beta-cariofillene e farnesene). [81] Nonostante le prime e promettenti osservazioni di Ives, negli anni successivi è stato pubblicato poco materiale di valore sugli effetti pro-sonno del Luppolo che però è stato costantemente impiegato in combinazione con altre fitomedicine che favoriscono il sonno. In quantità di 0,3 g (fino a 1 g) più volte al giorno, la Lupulina è stata utilizzata contro l’incontinenza, per ridurre il desiderio sessuale (anafrodisiaco) e trattare irritabilità eccessiva, l’eretismo genitale, il nervosismo, l’emicrania e la lentezza della digestione. [30] Monografie positive per il Luppolo nel trattamento dei disturbi del sonno sono state pubblicate dalla Commissione tedesca E45 e il Comitato Scientifico di Esperti Europei dell’Europeo Cooperativa Scientifica di Fitoterapia (ESCOP). Entrambe queste commissioni hanno ampiamente esaminato la letteratura per dare un parere ufficiale su indicazione, modalità di somministrazione, e posologia (dosaggio, durata di utilizzo, ecc.). dell’uso del Luppolo. [31] Non sono disponibili dati di farmacodinamica per il Luppolo come singola pianta; il Luppolo è stato studiato farmacodinamicamente come parte di combinazioni contenenti altri ingredienti a base di erbe medicinali (ad esempio, valeriana radice). In tutti gli studi, il farmaco in studio ha mostrato un effetto positivo differente da quello del placebo. Per esempio, Müller-Limmroth et al. (1977) hanno mostrato che in un modello di sonno artificialmente disturbato, il farmaco in studio (contenente Luppolo ed estratti di radice di valeriana) altera le onde cerebrali, in modo diverso dal placebo, monitorando attraverso EEG. Le modifiche EEG indicano un effetto “migliorativo del dormire ”, grazie all’aumento oggettivo del sonno profondo e del sonno REM. [73] Brattström [11] e Schellenberg et al. [87] hanno dimostrato che una combinazione contenente Luppolo e estratti di radice di valeriana interessa il sistema nervoso centrale entro un’ora. Ciò conferma quanto tradizionalmente stabilito come regime posologico e cioè di assumere il Luppolo circa 1 ora prima di andare a letto. L’effetto misurato da Schellenberg (2004) è significativo ai fini delle conferme dell’indicazione d’uso del Luppolo pro-sonno perché in pazienti artificialmente eccitati è stato osservato un aumento della potenza alfa-1 che è una lunghezza d’onda che indica rilassamento; analogamente risultava ridotta anche la potenza delle onde Beta-2 che indicano una maggiore vigilanza e attività mentale. In un recente studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in tre bracci, a gruppi paralleli, gli effetti del Luppolo in combinazione con la valeriana sono stati confrontati con la sola valeriana. In questo studio, 30 pazienti (16 donne, 14 uomini) con insonnia (non derivante da patologie) hanno ricevuto una combinazione di Luppolo-valeriana, placebo o solo valeriana per 4 settimane. Le registrazioni polisonnografiche sono state effettuate a casa con un dispositivo di registrazione portatile due volte al basale e dopo 4 settimane di utilizzo. Lo studio ha concluso che la latenza del sonno (il tempo richiesto addormentarsi) è stato ridotto aggiungendo il Luppolo alla valeriana. Non sono stati segnalati eventi avversi per nessuno dei pazienti nei 3 gruppi, che hanno sottolineato la sicurezza dei prodotti utilizzati in questo studio. Dati di laboratorio di sicurezza al basale e alla fine del periodo di trattamento rientravano nei valori normale fisiologici. In combinazione con la valeriana, il Luppolo ha ridotto la latenza del sonno significativamente. [52] Una combinazione di Luppolo-valeriana che dimostra di migliorare il sonno dimostra anche miglioramenti della qualità della vita. In un recente randomizzato, studio controllato con placebo, il trattamento è apparso efficace e sicuro e non ha causato insonnia di rimbalzo dopo l’interruzione dell’assunzione. [72] Uno studio clinico del 2013 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di un sedativo-ipnotico polierbale (contenente estratti standardizzati di Valeriana officinalis, Passiflora incarnate e Humulus lupulus), rispetto allo zolpidem nell’insonnia primaria. Lo studio, condotto su 91 soggetti, ha concluso che il preparato polierbale dimostra un miglioramento significativo del tempo di sonno totale, della latenza del sonno, del numero di risvegli notturni e dei punteggi dell’indice di gravità dell’insonnia in entrambi i gruppi e che il preparato può essere un’alternativa sicura ed efficace a breve termine rispetto allo zolpidem per l’insonnia primaria. [63] In uno studio randomizzato e controllato verso placebo, in 42 soggetti con disturbi del sonno, ha valutato l’effetto di una singola somministrazione di una combinazione di Luppolo con valeriana sui disturbi del sonno. Lo studio ha concluso che il preparato studiato rispetto al placebo ha aumentato significativamente (p <0,01) il tempo di sonno totale (valutando i valori dell’indice di frequenza del sonno “SFx” dell’elettroipnogramma) ed ha aumentato significativamente (p <0,01) il tempo passato in un sonno più profondo; il parametro derivato dall’EEG “quantità di sonno” calcolato dall’elettroipnogramma ha dimostrato la superiorità della combinazione valeriana / Luppolo rispetto al placebo suggerendo che la combinazione di valeriana / Luppolo può essere utilizzata con successo utilizzando anche una singola somministrazione. [20] Un recente studio clinico (2018) ha valutato gli effetti del β -Eudesmolo, un sesquiterpene ossigenato contenuto nelle infiorescenze femminili immature della pianta del Luppolo, sui marcatori oggettivi e soggettivi legati all’attività del nervo simpatico provocata dallo stress mentale in partecipanti sani. Cinquanta partecipanti (maschi e femmine di età compresa tra 20 e 50 anni) sono stati assegnati in modo casuale a due gruppi. Cinque minuti prima di sottoporsi al Trier Social Stress Test (TSST) come test stressante mentale, i partecipanti di ciascun gruppo hanno ingerito una bevanda contenente β-Eudesmol, la bevanda attiva, o una bevanda placebo che non conteneva β-Eudesmol. Dallo studio è emerso che nella saliva il 3-metossi-4-idrossifenilglicole (MHPG), un prodotto principale della degradazione della noradrenalina e un marker rappresentativo dell’attività del nervo simpatico, era significativamente inferiore subito dopo il TSST nel gruppo verum rispetto al gruppo placebo mentre il cortisolo della saliva, un marker del sistema di risposta allo stress endocrino, non era significativamente diverso tra i due gruppi. Non sono stati osservati eventi avversi correlati all’ingestione della bevanda. [78] Più recentemente (2019) uno studio clinico ha indagato gli effetti degli acidi amari del Luppolo (MHBA) sulla cognizione umana, l’affaticamento mentale e lo stato dell’umore. In questo studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, 60 adulti sani (età 45-64 anni) con autoconsapevolezza del declino cognitivo sono stati divisi casualmente in 2 gruppi e hanno ricevuto MHBA somministrati per via orale (35 mg / die) o placebo per 12 settimane. Le funzioni cognitive e gli stati mentali sono stati valutati utilizzando test neuropsicologici o questionari al basale e alle settimane 6 e 12 dell’intervento. Il cambiamento nel punteggio della fluidità verbale alla settimana 6 rispetto a quello al basale era significativamente più alto nel gruppo trattato con MHBA rispetto a quello nel gruppo placebo (P = 0,034), e il punteggio del test Stroop alla settimana 12 era significativamente più basso negli MHBA- gruppo trattato rispetto al gruppo placebo (P = 0,019). Inoltre, l’affaticamento soggettivo e l’ansia alla settimana 12 sono stati significativamente migliorati nel gruppo trattato con MHBA (P = 0,008 e 0,043, rispettivamente) rispetto al gruppo placebo. I risultati dello studio suggeriscono che gli acidi amari derivati dal Luppolo potrebbero essere utili per la cognizione e lo stato dell’umore. [34] Uno studio clinico del 2017 ha valutato gli effetti di un estratto secco di Luppolo su livelli di depressione, ansia e stress nei giovani adulti; 36 partecipanti (femmine / maschi: 31/5; età: 24,7 ± 0,5 anni) hanno completato lo studio (attrito: 6/42). Nessun cambiamento significativo è stato rilevato nel peso e nella composizione del corpo o nel cortisolo circolante mattutino è stato rilevato con il Luppolo o con il placebo. Sono stati documentati punteggi di ansia, depressione e stress DASS-21 significativamente ridotti nel gruppo trattato con il Luppolo (9,2 ± 7,3 contro 5,1 ± 5,9, 11,9 ± 7,9 contro 9,2 ± 7,4 e 19,1 ± 8,1 contro 11,6 ± 8,1; tutti i valori di p <0,05), che erano significativamente maggiori rispetto a quelli nel gruppo placebo (tutti i valori di p <0,05). Lo studio conclude che in giovani adulti sani che riferiscono almeno una lieve depressione, ansia e sintomi di stress, l’integrazione quotidiana con un estratto secco di Luppolo può migliorare significativamente tutti questi sintomi per un periodo di 4 settimane. Questi effetti benefici concordano con l’indicazione del Luppolo per la gestione di ansia / disturbi dell’umore e irrequietezza, come approvato dalla Commissione tedesca E. [56].

RAZIONALI D’AZIONE SUI DISTURBI GASTRICI

La British Herbal Pharmacopoeia [47] indica l’uso del Luppolo come un “amaro”, ed anche la monografia dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) fornisce i dettagli associati a questo azione, cioè il trattamento della dispepsia e della mancanza di appetito.[107] In Giappone, il Luppolo viene utilizzato per l’attivazione della funzione gastrica. Tuttavia, in realtà ci sono pochi rapporti su effetto del Luppolo sulla funzione gastrica. In un modello di ratto lo era dimostrato che la somministrazione orale ma non intra-gastrica aumento della secrezione gastrica.[55] L’aumentata secrezione non è stata osservata dopo la somministrazione intragastrica di Luppolo, suggerendo quell’amarezza del Luppolo è un fattore cruciale nell’indurre la secrezione gastrica attraverso la fase cefalica. L’effetto gastrico potrebbe essere mediato dal sistema nervoso colinergico poiché era completamente inibito di atropina. [55] In Nord America, Belgio e Inghilterra, il Luppolo lo ha fatto stato utilizzato per aromatizzare liquori, che servono bene come aperitivi e digestivi a causa della loro reputazione per aumentare appetito e digestione. Questi liquori erano piuttosto popolare negli Stati Uniti nel secolo scorso. La preparazione di questi cosiddetti luppoli amari è un’operazione delicata affari, poiché troppo poco Luppolo può avere un buon sapore ma possedere niente degli effetti benefici del Luppolo. Aggiungendo un maggiore quantità di Luppolo può essere efficace, ma il gusto di concentrato il Luppolo non è considerato piacevole da molti. [53].

RAZIONALI DELL’ATTIVITÀ FITOESTROGENICA DELLA 8-PRENILNARINGENINA (8-PN)

Prove circostanziali per molti anni, compresi i disturbi delle mestruazioni segnalati come comuni tra le donne raccoglitrici di Luppolo, collegavano il Luppolo con una potenziale attività estrogenica. [5] Nel 1953, Koch e Heim hanno scoperto un’attività estrogenico-simile collegata al Luppolo senza in grado di chiarire quale sostanza nella pianta fosse responsabile dell’effetto. [14] Quando estratti commerciali di Luppolo , olio essenziale, alfa e beta-acidi amari, resine di Luppolo, e le loro frazioni sono state esaminate per verificare se fossero in grado di aumentare il peso uterino in topi femmine immature non è stata rilevata nessuna attività estrogenica. [32] Ulteriori studi per confermare sperimentalmente questa attività si sono dimostrati inconcludenti o contraddittori a causa della metodologia di sensibilità inadeguata. Il principio estrogenico nell’estratto di Luppolo è la 8-prenilnaringenina (8-PN) [64] che singolarmente isolata mostra un’attività di legame del 10% sui recettori del 17-beta-estradiolo, mentre i flavonoidi strutturalmente correlati al Luppolo ne avevano una potenza più di 100 volte minore. [65] Pur in presenza di queste evidenze gli effetti degli estratti interi sono molto minori e il meccanismo d’attività non è chiaro; mentre un estratto intero di Luppolo (50% etanolo) in uno studio in vitro ha stimolato la proliferazione dipendente dagli estrogeni di cellule cancerose (T47D), [116] un estratto di Luppolo in un altro studio in vitro ha inibito la stimolazione di crescita delle cellule T47D. [21] In uno studio in vivo in ratti adulti ovariectomizzati, la misura di esito primaria, cioè l’aumento di peso dell’utero, ha indicato che il Luppolo non ha avuto un effetto estrogenico sull’utero e nessuna delle misure di esito secondario si sono rivelate positive, confermando la sicurezza del Luppolo. [79] Il principio estrogenico nel Luppolo (8-PN) si forma spontaneamente dal calcone desmetilxantumolo e quindi, non è tipicamente presente in rilevanti concentrazioni nella maggior parte degli estratti di Luppolo, ad es. nella birra o negli integratori. In queste preparazioni le concentrazioni di 8-PN sono generalmente troppo basse per produrre un effetto misurabile negli esseri umani. [83] Il costituente 8-PN può formarsi nell’intestino, [82] ma il suo assorbimento è significativamente ridotto dal metabolismo intestinale ed epatico. [74] Dall’uso consolidato di estratti di Luppolo, si può presumere con sicurezza che bere una birra o prendere il Luppolo come aiuto per dormire è privo di problemi tossicologici noti. I componenti di potenziale preoccupazione tossicologica sono presenti solo in quantità minime sia negli estratti tipici consumati nella birra o come farmaci per il sonno. [36] Diversamente da quanto dimostrato per gli estratti interi di Luppolo sono invece riportati numerosi studi [115] per indagare gli effetti di 8-PN isolato dal Luppolo o di estratti di Luppolo arricchiti con 8-PN e i risultati di questi studi sono stati approfonditamente revisionati [115] perché si è ipotizzato che potenzialmente 8-PN potesse essere un’opzione alternativa per ridurre le vampate di calore nelle donne in menopausa. [48] In un modello animale infatti , 8-PN inverte l’aumento della temperatura della pelle indotto dall’ovariectomia. [10] Per questi motivi recentemente vi è stato sviluppo di estratti di Luppolo arricchiti con 8-PN per il sollievo dei sintomi della menopausa. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane con in 67 donne in menopausa ha mostrato una significativa riduzione dei disagi della menopausa (valutati dall’indice Kupperman) e da un questionario semplificato, compilato dalle pazienti nel gruppo di trattamento; questa riduzione dei disagi è risultata promettente a 6 settimane (p = 0,023) rispetto al placebo, ma non dopo 12 settimane (p = 0,086). Dallo studio inoltre non è emersa nessuna relazione di risposta dose-dipendente mentre una dose più alta è apparsa meno attiva. [46] L’applicazione vaginale di un gel al Luppolo prodotto è stato testato in uno studio in aperto, non controllato, in 100 donne in postmenopausa per 30 giorni. I risultati hanno mostrato un marcato effetto sulla secchezza vaginale e sui sintomi associati con un miglioramento di secchezza, prurito, bruciore, dispareunia, infiammazione ed eruzioni cutanee. Lo studio e un ulteriore studio pilota confermano una buona sicurezza d’uso tuttavia lo studio non è stato progettato per distinguere tra gli effetti del Luppolo e altri ingredienti come l’acido ialoronico, i liposomi e la vitamina E, che erano tutti componenti del gel. [71] In uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, stime temporali specifiche dell’efficacia del trattamento indicano riduzioni significative per l’indice di Kupperman (p =0,02) e per scala analogica visiva (p = 0,03) e una marginalmente significativa riduzione della scala di valutazione della menopausa (p = 0,06) dopo 16 settimane. Considerando il primo periodo di trattamento nel crossover, lo studio ha portato a riduzioni simili dei disagi della menopausa in entrambi i gruppi mentre i risultati del secondo periodo suggeriscono la superiorità dell’estratto di Luppolo arricchito rispetto al placebo. [29] Recentemente particolari estratti di Luppolo (non quelli comunemente impiegati negli integratori per il rilassamento ed il sonno) arricchiti con il suo costituente flavonoide 8-prenilnaringenina sono stati indicati come utili nel controllo della sintomatologia neurovegetativa della menopausa tuttavia nessun riferimento all’attività estrogenica del Luppolo è riportata nei claims delle principali farmacopee internazionali. [53] La 8-prenilnaringenina e estratti arricchiti con 8-prenilnaringenina non devono essere somministrati qualora vi siano controindicazioni all’uso di sostanze ad azione estrogenica.

RAZIONALI D’AZIONE ANTIBIOTICA 

Le componenti del Luppolo e dei suoi estratti sono storicamente noti per le proprietà antibiotiche, antisettiche e tubercolocide. Gli acidi amari del Luppolo hanno dimostrato di essere particolarmente efficaci contro i batteri gram-positivi e funzionano meglio a pH basso ed in forma non dissociata. [59,86,101,100,89] Rispetto al fenolo, gli alfa-acidi (humulone) e i beta-acidi (lupulone) sono circa da 200 volte a 700 volte di più potenti. Contro i batteri gram-negativi, le stesse sostanze non hanno effetto considerevole così come verso il lievito e le muffe. [81] Il lupulone, tra tutti i costituenti del Luppolo, è stato testato come trattamento per la tubercolosi e dimostra il più alto effetto in vitro contro il Mycobacterium tuberculosis [86] come dimostrato già da Enders (1950) che ha ridotto l’infezione da tubercolosi nei topi trattati con lupulone. [33] Sull’uomo, i risultati preliminari erano promettenti nonostante il trattamento fosse associato a disturbi gastrointestinali. [24] In uno studio clinico il trattamento è stato compromesso dagli effetti collaterali della sostanza che doveva essere somministrata a dosi elevate. [27,26] Statistiche in Inghilterra dalla prima metà del secolo scorso hanno dimostrato che la mortalità per tubercolosi nei lavoratori del birrificio era il solo 30% della media. [24,90] In Baviera, nello stesso periodo, l’incidenza tasso di tubercolosi era 4 volte inferiore nei lavoratori del birrificio che in altre professioni. [96] Con l’avvento di potenti sostanze antibatteriche nella seconda metà dell’ultimo secolo, la ricerca sui costituenti del Luppolo per la tubercolosi è stata abbandonata. [53]

RAZIONALI D’AZIONE ANTIOSSIDANTE

Il principale prenilflavonoide del Luppolo, lo xantoumolo, ha un effetto di scavenging contro i radicali perossilici, che sono tra le specie di ossigeno più comunemente reattive nel corpo. Utilizzando test di capacità di assorbimento dei radicali dell’ossigeno sia idrofili che lipofili, lo xantumolo si dimostra più potente della vitamina C e vitamina E. [112] A causa della sua forte attività antiossidante, un numero di potenziali benefici per la salute sono attribuiti alla sostanza. Lo xantumolo, per lo più in test in vitro, mostra effetti antiproliferativi, [45] anticancerogeni, [35] antigenotossici, [74] effetti antinfiammatori, [35] e di diminuzione del glucosio plasmatico, dei livelli lipidici e del peso del tessuto adiposo bianco in topi diabetici. [75] Ricerche recenti hanno iniziato a testare lo xanthohumolo contro alcuni virus [15] e i protozoi della malaria (Plasmodium falciparum). [33,37] Gli estratti di xantumolo sono stati sviluppati per benefici per la salute in birre arricchite con xantumolo. [61]

RAZIONALI D’AZIONE SUL DIABETE

I composti derivati dal Luppolo [7] hanno mostrato potenziali benefici nel trattamento del diabete. [111,92,69] Dopo la scoperta che gli isoumuloni riducono la resistenza all’insulina, uno studio pilota in doppio cieco, controllato con placebo, ha mostrato che l’isohumulone ha ridotto significativamente la glicemia e livelli di emoglobina A1c dopo 8 settimane. Venti volontari con il diabete di tipo 2 lieve sono stati inclusi nello studio. Dieci uomini e 10 donne (età 45-65 anni) sono stati randomizzati a ricevere placebo o una capsula contenente 100 mg di isoumuloni due volte un giorno per 12 settimane. I risultati dopo 8 settimane hanno mostrato una significativa diminuzione della glicemia, HbA1c, pressione sanguigna sistolica, GPT, GOT e gamma-GPT rispetto alla linea di base. Nel gruppo placebo, solo i livelli di glucosio nel sangue sono migliorati rispetto al basale. [110] In uno studio di follow-up con 94 soggetti, l’assunzione orale di isoumuloni ha avuto effetti benefici nel diabete e nell’obesità. I volontari con prediabete hanno ricevuto un placebo oppure 16 mg, 32 mg o 48 mg di isoumuloni per 12 settimane. Dopo il trattamento, la glicemia a digiuno era diminuita nei gruppi 32 mg e 48 mg dopo 4 settimane, mentre non vi sono stati cambiamenti nel gruppo placebo. Anche l’HbA1c era significativamente diminuita dopo 4 settimane nel 16 gruppo mg e dopo 8 settimane nei gruppi 32 mg e 48 mg. L’indice di massa corporea era significativamente diminuito nel gruppo 48 mg rispetto al gruppo placebo a 12 settimane. La diminuzione anche dell’area adiposa totale era significativamente maggiore nel gruppo 48 mg rispetto al gruppo placebo a 12 settimane. [76]

ESTRATTI DI LUPPOLO MODIFICATI

La moderna tecnologia farmaceutica ha sviluppato estratti di Luppolo modificati grazie a processi di isomerizzazione e idrogenazione; in questi prodotti si trovano concentrati gli acidi Rho iso-alfa acidi” (RIAA) che hanno potenziali proprietà antinfiammatorie. Questi acidi iso-alfa rho dimostrano di migliorare il danno articolare come evidenziato dalla significativa riduzione del indice di artrite e del punteggio istologico in un modello murino di artrite indotta con collagene, [54] una miscela brevettata di rho iso-alfa acidi, rosmarino e acido oleanolico acido dimostra effetti di significativo sollievo in soggetti con diagnosi di artrosi, artrite reumatoide o fibromalgia. [66] Gli acidi rho iso-alfa da Luppolo e le proantocianidine di Acacia nilotica (Fabaceae), dimostrato di modulare la segnalazione dell’insulina in vitro. In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco studio controllato con placebo, in 91 individui sono stati studiati gli effetti di questa combinazione su glucosio sierico, insulina e lipidi. L’integrazione giornaliera con 300 mg di rho iso-alfa acidi e 1500 mg di proantocianidine, in aggiunta alla modifica dello stile di vita, inclusa la modificazione della dieta, dimostra una riduzione dei trigliceridi sierici, trigliceridi in pazienti con caratteristiche di sindrome metabolica. [67]

TOSSICOLOGIA

Studi tossicologici sugli animali hanno concluso che la LD50 per via orale dell’estratto di Luppolo somministrato nei topi varia da 500 a 3500 mg / kg. [41] La somministrazione orale di xantumolo (5 × 10−4M ad libitum) in topi di laboratorio per 4 settimane non ha influenzato le principali funzioni degli organi e il metabolismo di proteine, lipidi e carboidrati. [104] Inoltre la somministrazione orale subcronica di derivati dell’umulone nei cani è non associata a segni specifici di tossicità che dimostrano ampi margini di sicurezza di questa sostanza. [18]

EFFETTI COLLATERALI

Dosaggi molto elevati possono determinare, seppure raramente, disturbi di stomaco con nausea, stordimento, fenomeni diarroici.

AVVERTENZE

Non deve essere somministrato in gravidanza e durante l’allattamento.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

non note.

 

Bibliografia

1. Abourashed E, Koetter U, Brattstrom A. In vitro binding experiments with a valerian, hops and their fixed combination extract (Ze 91019) to selected central nervous system receptors. Phytomedicine. 2004;11:633-638.
2. Aoshima H, Takeda K, Okita Y, Hossain SJ, Koda H, Kiso Y. Effects of beer and hop on ionotropic gamma-aminobutyric acid receptors. J Agric Food Chem. 2006;54(7):2514- 2519.
3. Avicenna. The Canon of Medicine (al Qanun fi’l-tibb). Chicago: Great Books of the Islamic World, Inc.;1999
4. Barnes, J., Anderson, L., Phillipson, J. (Eds.), 2002. Herbal Medicines: A Guidefor Health Care Professionals. Pharmaceutical Press, London
5. Biendl M, Pinzl C. Arzneipflanze Hopfen. Anwendungen,Wirkungen, Geschichte. Wolznach: Deutsches Hopfenmuseum Wolznach; 2007
6. Biendl M, Pinzl C. Hops and Health. Uses, Effects, History. Wolznach: German Hop Museum Wolznach; 2008
7. Biendl M. Pre-isomerised hop products – potential and practical use. Brauwelt International. 2002;IV:20-25.
8. Blumenthal, M., 1998. The Complete German Commission E Monograph: Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, TX, p. 147.).
9. Blumenthal, M., Goldberg, A., Brinckmann J., 2000. Herbal Medicine: Expanded Commission E Monographs. Integrative Medicine Communications, Newton, MA, pp. 297–303
10. Bowe J, Li XF, Kinsey-Jones J, et al. The hop phytoestrogen, 8-prenylnaringenin, reverses the ovariectomy-induced rise in skin temperature in an animal model of menopausal hot flushes. J Endocrinol. 2006;191(2):399-405.
11. Brattström A. Wirksamkeitsnachweis von Phytopharmaka amBeispiel einer Hopfen-Baldrian-Kombination. Forschende Komplementärmedizin. 1996;3:188-195.
12. Braungart R. Der Hopfen als Braumaterial. München: Verlag von R.Oldenbourg; 1901
13. Bravo L, Cabo J, Fraile A, Jimenez J, Villar A. Estudio Farmacodinamico del Lupulo (Humulus lupulus L.) Accion Tranquilizante.Bollettino chimico farmaceutico. 1974;113:310-315.
14. Brucker A. Beitrag zur Phytotherapie hormonaler Störungen der Frau. 1960;44:2331-2333.
15. Buckwold VE, Wilson RJ, Nalca A, et al. Antiviral activity of hop constituents against a series of DNA and RNA viruses. Antiviral Res. 2004;61(1):57-62.
16. Butterweck V, Brattström A, Grundmann O, Koetter U. Hypothermic effects of hops are antagonized with the competitive melatonin receptor antagonist luzindole in mice. J Pharmacy Pharmacol. 2007;59(4):549-552.
17. Chadwick LR, Pauli GF, Farnsworth NR. The pharmacognosy of Humulus lupulus L. (hops) with an emphasis on estrogenic properties.Phytomedicine. 2006;13(1-2):119-131.
18. Chappel, C.I., Smith, S.Y., Chagnon, M., 1998. Subchronic toxicity study of tetrahydroisohumulone and hexahydroisohumulone in the beagle dog. Food and Chemical Toxicology 36, 915–922.
19. Chopra RN, Nayar SL, Chopra IC. Glossary of IndianMedicinal Plants. Calcutta: Council of Scientific andIndustrial Research; 1958
20. Dimpfel W, Suter A. Sleep improving effects of a single dose administration of a valerian/hops fluid extract – a double blind, randomized, placebo-controlled sleep-EEG study in a parallel design using electrohypnograms. Eur J Med Res. 2008 May 26;13(5):200-4. PMID: 18559301.
21. Dixon-Shanies D, Shaikh N. Growth inhibition of human breast cancer cells by herbs and phytoestrogens. Oncol Reports. 1999;6(6):1383-1387.
22. Dreser H. Über die Wirkung der Hopfenbittersäure. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives Pharmacol. 1887;23:129-136.;
23. Duncan A. Supplement to the Edinburgh New Dispensatory.Edinburgh: Bell & Bradfute; 1829.
24. Enders C. Zur Frage der Heilwirkung von Bier. Brauwissenschaft. 1950;3:161-164, 183-188.
25. Engels G, Juan J. Hops. Humulus lupulus L. HerbalGram.2006;71:1,4-5.
26. Erdmann WF. [Lupulon and humulon, their antibacterial effects and therapeutic use in tuberculous infections.]. Pharmazie. 1952;7(2):75- 86.
27. Erdmann WF. [Phytoncides. I. Lupulone and humulone; their antibacterial action and their use in tuberculous infections.]. Pharmazie. 1951;6(9):442-451.
28. Eri, S., Khoo, B.K., Lech, J., Hartman, T.G., 2000. Direct thermal desorptiongas chromatography and gas chromatography-mass spectrometry profiling of hop (Humulus lupulus L.) essential oils in support of varietal characterization. Journal of Agricultural and Food Chemistry 48, 1140–1149.
29. Erkkola R, Vervarcke S, Vansteelandt S, Rompotti P, De Keukeleire D, Heyerick A. A randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over pilot study on the use of a standardized hop extract to alleviate menopausal discomforts. Phytomedicine. 2010;17(6):389-396.
30. ESCOP. Lupuli Flos – Hop strobile. ESCOP Monographs. The Scientific Foundation for Herbal Medicinal Products. 2nd ed. Exeter, Stuttgart,New York: ESCOP, the European Scientific Cooperative onPhytotherapy & Gustav Thieme Verlag; 2003:306-311.
31. Farkas K. Über die physiologische Wirkung einiger Bestandtheile desHopfens. Pflügers Archiv European J Physiol. 1902;92(1-2):61-80.
32. Fenselau C, Talalay P. Is Oestrogenic Activity Present inHops? Fd Cosmet Toxicol. 1973;11:597-603
33. Frolich S, Schubert C, Bienzle U, Jenett-Siems K. In vitro antiplasmodial activity of prenylated chalcone derivatives of hops (Humulus lupulus) and their interaction with haemin. J Antimicrob Chemother. 2005;55(6):883-887.
34. Fukuda T, Obara K, Saito J, Umeda S, Ano Y. Effects of Hop Bitter Acids, Bitter Components in Beer, on Cognition in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. J Agric Food Chem. 2020 Jan 8;68(1):206-212. doi: 10.1021/acs.jafc.9b06660. Epub 2019 Dec 27. PMID: 31808686.
35. Gerhauser C, Alt A, Heiss E, et al. Cancer chemopreventive activity of xanthohumol, a natural product derived from hop. Molecular Cancer Therapeutics. 2002;1(11):959-969.
36. Gerhauser C. Beer constituents as potential cancer chemopreventive agents. Eur J Cancer. 2005;41(13):1941-1954.
37. Gerhauser C. Broad spectrum anti-infective potential of xanthohumol from hop (Humulus lupulus L.) in comparison with activities of other hop constituents and xanthohumol metabolites. Mol Nutr Food Res. 2005;49(9):827-831.
38. Gorissen, H., Bellink, C., Vancraenenbroeck, R., Lontie, R., 1968. Separation and identification of (+)-gallocatechine in hops. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie 76, 932–934.
39. Grieve, M., 1971. A Modern Herbal. Dover Publications, Inc., New York
40. Grumbach PE. Contribution a l’etude de l’action pharmacologique dulupulin sur Carassius auratus., Universite de Geneve; 1957.
41. Hansel, R., Keller, K., Rimpler, H., Schneider, G., 1993. Hagers Handbuch der Pharmazeutische Praxis, Hrsg. Springer Verlag, Berlin,pp.447-458.
42. Hamel PB, Chiltoskey MU. Cherokee Plants and Their Uses. A 400-Year History. Sylva, NC: Herald Publishing Co.; 1975.
43. Hänsel R, Wohlfart R, Coper H. Versuche, sedativ-hypnotische Wirkstoffe im Hopfen nachzuweisen, II. Zeitschrift für Naturforschung. Section C: Biosciences. 1980;35(11-12):1096-1097.
44. Hänsel R, Wohlfart R, Schmidt H. Nachweis sedativ-hypnotischer Wirkstoffe im Hopfen – 3. Mitteilung: Der Gehalt von Hopfen und Hopfenzubereitungen an 2-Methyl-3-buten-2-ol. Planta Med. 1982;45:224-228.
45. Heiss E, Klimo K, Neumann I, Gerhaeuser C. Anti-proliferative mechanisms of Xanthohumol from hop (Humulus lupulus) in in vitro breast cancer chemoprevention models. J Cancer Res Clin Oncol. 2001;127(Suppl. 1):S47.
46. Heyerick A, Vervarcke S, Depypere H, Bracke M, De Keukeleire D. A first prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study on the use of a standardized hop extract to alleviate menopausal discomforts. Maturitas. 2006;54(2):164-175.
47. Hops. In: Wetton P, Bradley PR, Drew SE, et al., eds. British Herbal Pharmacopeia 1996. 4 ed: British Herbal Medicine Association; 1996.
48. Humulus lupus. Monograph. Alt Med Rev. 2003;8(2):190-192.
49. Ives AW. An experimental inquiry into the chemical properties and economical and medicinal virtues of the Humulus Lupulus, or the Common Hop. American Journal of Science. 1820:302-312.
50. Kahnt K. Die Phytotherapie, eine Methode innerlicher Krankheitsbehandlung mit giftfreien, pflanzlichen Heilmitteln. 4th ed. Berlin S.W.47
51. Karnick CR. Pharmacopoeial Standards of Herbal Plants (In 2Volumes). Delhi: Sri Satguru Publications; 1994
52. Koetter U, Schrader E, Käufeler R, Brattström A. A randomized, double blind, placebo-controlled, prospective clinical study todemonstrate clinical efficacy of a fixed valerian hops extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder.Phytother Res. 2007;21(9):847-851.
53. Koetter, Uwe, and Martin Biendl. “Hops (Humulus lupulus): A review of its historic and medicinal uses.” HerbalGram 87.5 (2010): 44-57.
54. Konda VR, Desai A, Darland G, Bland JS, Tripp ML. Rho iso-alpha acids from hops inhibit the GSK-3/NF-kappaB pathway and reduce inflammatory markers associated with bone and cartilage degradation. J Inflamm (Lond). 2009;6:26.
55. Kurasawa T, Chikaraishi Y, Naito A, Toyoda Y, Notsu Y. Effect of humulus lupulus on gastric secretion in a rat pylorus-ligated model. Biol Pharm Bull. 2005;28(2):353-357.
56. Kyrou, Ioannis, et al. “Effects of a hops (Humulus lupulus L.) dry extract supplement on self-reported depression, anxiety and stress levels in apparently healthy young adults: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover pilot study.” Hormones 16.2 (2017): 171-18
57. Lawless, J., 1995. The Illustrated Encyclopedia of Essential Oils: The CompleteGuide to the Use of Oils in Aromatherapy and Herbalism. Element Books,Ltd., Dorset, UK
58. Lee, K.M., Jung, J.S., Song, D.K., Kr¨auter, M., Kim, Y.H., 1993. Effects of Humulus lupulus extract on the central nervous system in mice. Planta Medica 59, A691.
59. Lewis JC, Alderton G, Carson JF, Reynolds DM, Maclay WD. Lupulon and humulon-antibiotic constituents of hops. J Clin Invest. 1949;28(5 Pt 1):916-919.
60. Madaus G. Lehrbuch der Biologischen Heilmittel. Leipzig: Georg Thieme Verlag; 1938.
61. Magalhaes PJ, Carvalho DO, Cruz JM, Guido LF, Barros AA. Fundamentals and health benefits of xanthohumol, a natural product derived from hops and beer. Nat Prod Commun. 2009;4(5):591-610.
62. Malizia, R.A., Molli, J.S., Cardell, D.A., Grau, R.J.A., 1999. Essential oil of hop cones (Humulus lupulus L.). Journal of Essential Oil Research 11, 13–15.
63. Maroo N, Hazra A, Das T. Efficacy and safety of a polyherbal sedative-hypnotic formulation NSF-3 in primary insomnia in comparison to zolpidem: a randomized controlled trial. Indian J Pharmacol. 2013 Jan-Feb;45(1):34-9. doi: 10.4103/0253-7613.106432. PMID: 23543804; PMCID: PMC3608291.
64. Milligan SR, Kalita JC, Heyerick A, Rong H, De Cooman L,De Keukeleire D. Identification of a potent phytoestrogen in hops (Humulus lupulus L.) and beer. J Clin Endocrino Metab.1999;83(6):2249-2252.
65. Milligan SR, Kalita JC, Pocock V, et al. The endocrine activities of 8-prenylnaringenin and related hop (Humulus lupulus L.) flavonoids. J Clin Endocrino Metab. 2000;85(12):4912-4915.
66. Minich DM, Bland JS, Katke J, et al. Clinical safety and efficacy of NG440: a novel combination of rho iso-alpha acids from hops, rosemary, and oleanolic acid for inflammatory conditions. Can J Physiol Pharmacol. 2007;85(9):872-883.
67. Minich DM, Lerman RH, Darland G, et al. Hop and Acacia phytochemicals decreased lipotoxicity in 3T3-L1 adipocytes, db/db mice, and Individuals with Metabolic Syndrome. J Nutrition Metab. doi:10.1155/2010/467316 2010;2010(Article ID 467316):11.
68. Ministero della Salute Italiano: Allegato 1 al DM 10 agosto 2018 sulla disciplina dell’impiego negli integratori alimentari di Sostanze e preparati vegetali come aggiornato con Decreto 9 gennaio 2018 e da ultimo con Decreto 26 luglio 2019.
69. Miura Y, Hosono M, Oyamada C, Odai H, Oikawa S, Kondo K. Dietary isohumulones, the bitter components of beer, raise plasma HDL-cholesterol levels and reduce liver cholesterol and triacylglycerol contents similar to PPARalpha activations in C57BL/6 mice. Br J Nutr. 2005;93(4):559-567.
70. Moerman DE. Geraniums for the Iroquois. A Field Guide to American Indian Medicinal Plants. 1st ed. Algonac, MI: Reference Publications; 1981
71. Morali G, Polatti F, Metelitsa EN, Mascarucci P, Magnani P, Marre GB. Open, non-controlled clinical studies to assess the efficacy and safety of a medical device in form of gel topically and intravaginally used in postmenopausal women with genital atrophy. Arzneimittelforschung. 2006;56(3):230-238.
72. Morin CM, Koetter U, Bastien CH, Ware JC, Wooten V.Valerian-Hops combination and diphenhydramine for treating insomnia: a randomized placebo-controlled clinical trial. Sleep. 2005;28(11):1307-1313.]
73. Müller-Limmroth W, Ehrenstein W. Untersuchungen über die Wirkung von Seda-Kneipp auf den Schlaf schlafgestörter Menschen: Bedeutung von Seda-Kneipp in der Therapie verschiedener Schlafstörungen. Medizinische Klinik. 1977;72(25):1119-1125.]
74. Nikolic, Dejan, et al. “In vitro studies of intestinal permeability and hepatic and intestinal metabolism of 8-prenylnaringenin, a potent phytoestrogen from hops (Humulus lupulus L.).” Pharmaceutical research 23.5 (2006): 864-872.
75. Nozawa H. Xanthohumol, the chalcone from beer hops (Humulus lupulus L.), is the ligand for farnesoid X receptor and ameliorates lipid and glucose metabolism in KK-A(y) mice. Biochem Biophys Res Commun. 2005;336(3):754-761.
76. Obara K, Mizutani M, Hitomi Y, Yajima H, Kondo K. Isohumulones, the bitter component of beer, improve hyperglycemia and decrease body fat in Japanese subjects with prediabetes. Clin Nutr. 2009;28(3):278-284.
77. Ody P. Handbook of Over-The-Counter Herbal Medicines. London: Kyle Cathie Ltd; 1996.)
78. Ohara K, Misaizu A, Kaneko Y, Fukuda T, Miyake M, Miura Y, Okamura H, Yajima J, Tsuda A. β-Eudesmol, an Oxygenized Sesquiterpene, Reduces the Increase in Saliva 3-Methoxy-4-Hydroxyphenylglycol After the “Trier Social Stress Test” in Healthy Humans: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Cross-Over Study. Nutrients. 2018 Dec 20;11(1):9. doi: 10.3390/nu11010009. PMID: 30577513; PMCID: PMC6356403.
79. Overk CR, Guo J, Chadwick LR, et al. In vivo estrogenic comparisons of Trifolium pratense (red clover) Humulus lupulus (hops), and the pure compounds isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin. Chem Biol Interact. 2008;176(1):30-39.
80. Penso G. Index Plantarum Medicinalum Totius Mundi Eorumque Synonymorum. Milano: O.E.M.F.; 1983.)
81. Piendl A, Schneider G. Über die physiologischen Eigenschaften desHopfens. Ein Überblick. Brauwelt. 1981;121:600-608, 724-734.]
82. Possemiers S, Bolca S, Grootaert C, et al. The prenylflavonoid isoxanthohumol from hops (Humulus lupulus L.) is activated into the potent phytoestrogen 8-prenylnaringenin in vitro and in the human intestine. J Nutr. 2006;136(7):1862-1867.
83. Rong H, Zhao Y, Lazou K, De Keukeleire D, Milligan SR, Sandra P. Quantitation of 8-prenylnaringenin, a novel phytoestrogen in hops (Humulus lupulus L.), hop products, and beers, by benchtop HPLC-MS using electrospray ionization. Chromatographia. 2000;51(9/10):545-552.
84. Rusicki W, Sikorski H. Über die sedativ wirkenden Stoffe des Hopfens. Berichte über die gesamte Physiologie. 1937;100:159 ff.;
85. Sagesser, M., Deinzer, M., 1996. HPLC-ion spray-tandem mass spectrometry of flavonol glycosides in hops. Journal of the American Society of Brewing Chemists 54, 129–134.
86. Salle AJ, Jann GJ, Ordanik M. Lupulon, an antibiotic extracted from the strobiles of Humulus lupulus. Proc Soc Exp Biol Med. 1949;70(3):409-411.
87. Schellenberg R, Sauer S, Abourashed EA, Koetter U, Brattström A. The fixed combination of valerian and hops (Ze 91019) acts via acentral adenosine mechanism. Planta Med. 2004;70(7):594-597.
88. Schiller H, Forster A, Vonhoff C, Hegger M, Biller A, Winterhoff H. Sedating effects of Humulus lupulus L. extracts. Phytomedicine. 2006;13(8):535-541.
89. Schmalreck AF, Teuber M. Structural features determining the antibiotic potencies of natural and synthetic hop bitter resins, their precursors and derivatives. Can J Microbiol. 1975;21(2):205-212.
90. Schmid H. Statistische Untersuchungen über das Vorkommen von Tuberkulose im Braugewerbe und in-vitro Versuche über tuberkulostatische Wirkungen einzelner Hopfenbitterstoffe. München, Universität München; 1951.
91. Schulz H. Vorlesungen über Wirkung und Anwendung der deutscher Arzneipflanzen. 2nd ed. Leipzig: Georg Thieme Verlag; 1929
92. Shimura M, Hasumi A, Minato T, et al. Isohumulones modulate blood lipid status through the activation of PPAR alpha. Biochimica et Biophysica Acta. 2005;1736(1):51-60.
93. Staven-Grönberg A. Über die Wirkungen der Hopfensubstanzen bei Fröschen. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology.1927;123:272-281.
94. Steidle H. Zur Pharmakolgie des Hopfens. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives Pharmacol. 1931;161:154-162.;
95. Stepp W. Bier, wie es der Arzt sieht. München: Gerber Verlag; 1954.
96. Stevens, J.F., Ivancic, M., Hsu,V.L., Deinzer,M.L., 1997. Prenylflavonoids from Humulus lupulus. Phytochemistry 44, 1575–1585.
97. Stevens, J.F., Miranda, C.L., Buhler, D.R., Deinzer, M.L., 1998. Chemistry and biology of hop flavonoids. Journal of the American Society of BrewingChemists 56, 136–145.
98. Stevens, J.F., Taylor, A.W., Deinzer, M.L., 1999. Quantitative analysis of xanthohumol and related prenylflavonoids in hops and beer by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography A 832, 97–107.
99. Stevens, J.F., Taylor, A.W., Nickerson, G.B., Ivancic, M., Henning, J., Haunold, A., Deinzer, M.L., 2000. Prenylflavonoid variation in Humulus lupulus: distribution and taxonomic significance of xanthogalenol and 4-Omethylxanthohumol. Phytochemistry 53, 759–775.
100. Teuber M, Schmalreck AF. Membrane leakage in Bacillus subtilis 168 induced by the hop constituents lupulone, humulone, isohumulone and humulinic acid. Arch Mikrobiol. 1973;94(2):159-171.
101. Teuber M. Low antibiotic potency of isohumulone. Appl Microbiol. 1970;19(5):871.
102. Tyler, V.E., 1987. The New Honest Herbal. A Sensible Guide to Herbs andRelated Remedies, 2nd ed. Stickley Co., Philadelphia, pp. 125–126.
103. Tyler, V.E., Foster, S., 1999. Tyler’s Honest Herbal, 4th ed. Haworth Herbal Press, Binghamton, NY; Wichtl, M., Brinckmann, J., 2004. Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals. Medpharm GmbH Scientific Publishers, Stuttgart
104. Vanhoecke, B.W., Delporte, F., Van Braeckel, E., Heyerick, A., Depypere, H.T., Nuytinck, M., De Keukeleire, D., Bracke, M.E., 2005b. A safety study of oral tangeretin and xanthohumol administration to laboratory mice. In Vivo 19, 103–107.
105. Verlag von Otto Nahmmacher; 1906
106. Verzele, M., De Keukeleire, D., 1991. Chemistry and Analysis of Hop and Beer Bitter Acids. Elsevier, Amsterdam.
107. WHO. Strobilus Lupuli. WHO monographs on selected medicinal plants. Vol. 3. Geneva: World Health Organisation; 2007:236-246.
108. Wohlfart R, Hänsel R, Schmidt H. Nachweis sedativ-hypnotischer Wirkstoffe im Hopfen, 4. Mitteilung – Die Pharmakologie des Hopfeninhaltsstoffes 2-Methyl-3-buten-2-ol. Planta Med.
109. Wohlfart R, Wurm G, Hansel R, Schmidt H. Nachweis sedativhypnotischer Wirkstoffe im Hopfen, 5. Mitt. – Der Abbau der Bittersaeuren zum 2-Methyl-3-buten-2-ol, einem Hopfeninhaltsstoffmit sedativ-hypnotischer Wirkung. Archiv der Pharmazie.1982;315(2):132-137.
110. Yajima H, Ikeshima E, Shiraki M, et al. Isohumulones, bitter acids derived from hops, activate both peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma and reduce insulin resistance. J Biol Chem. 2004;279(32):33456-33462.
111. Yajima H, Noguchi T, Ikeshima E, et al. Prevention of diet-induced obesity by dietary isomerized hop extract containing isohumulones, in rodents. International J Obesity. 2005;29(8):991-997.
112. Yamaguchi N, Satoh-Yamaguchi K, Ono M. In vitro evaluation of antibacterial, anticollagenase, and antioxidant activities of hop components (Humulus lupulus) addressing acne vulgaris.Phytomedicine. 2009;16(4):369-376.
113. Yuan, Yang, et al. “Inhibition of human cytochrome P450 enzymes by hops (Humulus lupulus) and hop prenylphenols.” European Journal of Pharmaceutical Sciences 53 (2014): 55-61.
114. Zanoli P, Zavatti M, Rivasi M, et al. Evidence that the beta-acids fraction of hops reduces central GABAergic neurotransmission. J Ethnopharmacol. 2007;109(1):87-92.
115. Zanoli, Paola, and Manuela Zavatti. “Pharmacognostic and pharmacological profile of Humulus lupulus L.” Journal of ethnopharmacology 116.3 (2008): 383-396.
116. Zava DT, Dollbaum CM, Blen M. Estrogen and progestin bioactivity of foods, herbs, and spices. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1998;217(3):369-378.