Ashwagandha (Withania somnifera Dunal)

NOME COMUNE

Ashwagandha (Ginseng indiano; Winter Indian Cherry)

NOME SCIENTIFICO

Withania somnifera (L.) Dunal

FAMIGLIA

Solanaceae

HABITAT

Ashwagandha (Withania somnifera), noto anche come Ginseng indiano è un importante antica pianta che cresce in zone secche nelle regioni sub-tropicali come Rajasthan, Punjab, Haryana, Uttar Pradesh, Gujarat, Maharashtra e Madhya Pradesh. In India la produzione di radici di Ashwagandha è stimata in più di 1500 tonnellate annue contro il fabbisogno annuo di circa 7000 tonnellate, richiedendo un aumento della sua coltivazione per una maggiore produzione. [9,328,329,330]

PARTE USATA

Le radici, le foglie (più raramente).

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE CONSIGLIATE

Estratto secco delle radici titolato in witanolidi totali min. 1.5%; estratto secco delle foglie titolato min. 1% in witanolide A; la polvere delle radici.

DISCIPLINA DELL’IMPIEGO DEGLI INTEGRATORI ALIMENTARI E DI SOSTANZE E PREPARATI VEGETALI DEL MINISTERO DELLA SALUTE ITALIANO

Withania somnifera (L.) Dunal, Solanaceae, flos, herba, radix. radix: Tonico-adattogeno. Tonico (stanchezza fisica, mentale). Rilassamento e benessere mentale. Naturali difese dell’organismo. [314]

COMPOSIZIONE CHIMICA

I costituenti attivi del fitocomplesso di Ashawagandha sono raggruppabili come segue: alcaloidi (Withanina, Withananina, Withasomnina, Somniferina, Somniferinina, Somninina, Nicotina, Tropeltigloato); lattoni steroidali (Withaferin A, Withanolidi A-D-E-F-G-H-I-J-K-L-M, Withanone); steroidi (Colesterolo, Sitoinosidi, VII, VIII, IX, X, Diosgenina, Stigmasterolo, Beta-sitosterolo, Stigmastadiene); composti azotati (Withanolo, Aomnitolo, Somnisolo); derivati degli alcaloidi (Cuscohygrina, Tropina, Pseusdotropina, Anaygrina, Anaferina); flavonoidi (kempferolo, quercetina).
Distribuzione dei fitocostituenti: Withanone (lattone steroidale) nelle radici e nelle foglie, 27-deoxywithanone nelle foglie e nelle radici, e 27-hydroxywithanone nelle radici e nelle foglie. Lattoni steroidei 5,6-epossidici come la Witaferina A nelle radici e nelle foglie; 17-idrossi-27-desossi-Witaferin A nelle radici e nelle foglie; tra i withanolidi 6,7-epossidici si ritrova il withanolide A sia nelle radici sia nelle foglie oltre a withanolidi B e D. Tra i lattoni steroidali si ritrova inoltre il Withanoside IV sia nelle radici che nelle foglie oltre a ulteriori varianti di questa superfamiglia; inoltre sia nelle radici che nelle foglie sono riconoscibili particolari withanolidi come i dienolidi ed il withanolide Z. Si riconoscono inoltre withanolidi glicosilati chiamati sitoindosidi (glicowitanolidi). Nelle foglie e nelle radici si ritrova il 12-deoxywithastromonolide mentre la Physagulina e varianti della stessa, solo nelle foglie, e non nella radice. Nel fitocomplesso si riconosce inoltre l’ Ashwagandhanolide cioè un tiowithanolide; lattoni viscosi; lattoni steroidali solfati; Kempferolo solo nei frutti; Naringenina solo nei frutti; catechina; acido gallico solo nelle foglie; acidi fenolici come l’acido siringico nelle foglie; l’acido p-cumarico nelle foglie; l’acido vanillico nelle foglie; l’acido benzoico nelle foglie; un derivato 1,4-diossano; ß-sitosterolo e stigmaterolo; Trigonellina nelle foglie; acido palmitico nelle foglie e nelle radici; acido oleico nelle foglie; acido linoleico nelle foglie e nelle radici. Ashwagandha è quindi una fonte di strutture withanolidiche, principalmente lattoni steroidei, e delle loro forme glicosidiche. I withanolidi sembrano essere i componenti principali e unici per questa pianta. È utile ricordare che i Withanolidi sono presenti in tutte le piante della famiglia delle solanacee, ma in Withania somnifera (Ashwagandha) se ne trova la più alta concentrazione. Il contenuto fenolico di Ashwagandha può raggiungere 17,8-32,6 mg/g di peso a secco prevalentemente nelle radici e nelle foglie mentre i frutti ne contengono una quantità intermedia. Circa l’80% degli estratti etanolici contiene 530 ± 80 mg/100 g di flavonoidi nelle radici (equivalenti quercetina) e 520 ± 60 mg/100 g nelle foglie. Esiste una elevata variabilità nella quantità di withanolidi attivi contenuti negli integratori alimentari comuni prevalentemente dovuta alla mancanza di standardizzazione della polvere della radice. Le valutazioni fisico-chimiche evidenziano che il Witaferin A è più solubile in etanolo che in acqua. [10-33]

PROPRIETA’ SALUTISTICHE

Withania somnifera Dunal, generalmente nota come Ashwagandha, è una pianta medicinale utilizzata nella Medicina ayurvedica da millenni. Il termine Ashwagandha è traducibile come “odore di cavallo” riferendosi al tipico odore di stallatico di cavallo della radice fresca, inoltre è convinzione tradizionale che l’assunzione di Ashwagandha possa conferire la forza e la virilità proprie di un cavallo. Ashwagandha è principalmente classificabile come un adattogeno cioè come una sostanza in grado di migliorare le risposte di adattamento fisico e mentale in risposta a stanchezza fisica e mentale e quindi il suo uso come integratore può essere utile, in maniera aspecifica in condizioni di stress che causano manifestazioni di stanchezza fisica e mentale. Viene generalmente riportato, da chi assume Ashwagandha, di dormire meglio, parallelamente ad una sensazione di riduzione della disforia. Questo effetto è ricollegabile alla capacità di Ashwagandha di ridurre le concentrazioni di cortisolo e conseguentemente anche gli effetti depressivi mentali e fisici derivanti dallo stress. Oltre a questi effetti Ashwagandha può migliorare le prestazioni fisiche così come dimostrato in studi sull’uomo ed anche negli atleti; questo effetto risulta molto evidente nel miglioramento delle prestazioni di resistenza allo sforzo fisico; Ashwagandha inoltre può contribuire alla riduzione del colesterolo riducendo i livelli di LDL. Ashwagandha può migliorare le performances della memoria, e, secondo letteratura scientifica recente, potrebbe essere di aiuto nella malattia di Alzheimer, anche se, per questa finalità, sono necessari ulteriori dati prima che se ne possa raccomandare, nell’uomo, una supplementazione specifica. Anche se è noto ormai il coinvolgimento specifico del fitocomplesso di Ashwagandha nel modulare i principali neurotrasmettitori (prevalentemente dopaminergici e serotoninergici), sono ancora necessarie ulteriori ricerche per determinarne ulteriormente il completo meccanismo specifico di attività. Ashwagandha, secondo letteratura scientifica si dimostra un significativo supplemento per ridurre l’immunosoppressione. Secondo esperienza e letteratura scientifica l’estratto della radice di Ashwagandha sembra essere praticamente non tossico, mentre alte dosi di Witaferina A isolata, una molecola ad attività antitumorale, possiedono una certa tossicità, tuttavia a dosaggi 4 volte superiori alla dose terapeutica consigliata, e non raggiungibili attraverso l’estratto di radice. Sempre secondo letteratura scientifica vi sono prove sufficienti sulle interazioni farmacologiche di Ashwagandha con il citocromo P450. L’estratto secco della radice di Ashwagandha risulta la forma farmaceutica preferibile, ai fini della supplementazione. La dose minima efficace, per l’uso acuto di Ashwagandha, e sicuramente quella prevalentemente consigliata, è di 300-500 mg al giorno di estratto secco della radice, titolato in withanolidi totali minimo 1.5%. Ashwagandha dovrebbe essere assunto con i pasti principali, mediamente due-tre volte al giorno, tuttavia, se preso una volta al giorno, dovrebbe essere preso con la prima colazione. Withania somnifera Dunal non deve essere confusa con Withania coagulans che è una pianta del tutto diversa. Sulla matrice umana gli studi, che escludono i dati sull’animale animali e in vitro, confermano i significativi effetti di Ashwagandha sull’organismo. In Ayurveda Withania somnifera è prevalentemente citata come “Ashwagandha”, anche se ricorrono altri nomi comuni come “King of Ayurveda”, “Indian ginseng” e Wintercherry. Nella Farmacopea Ayurvedica Ashwagandha è classificata come “rasayana” (ringiovanente) ed è stata sempre stata considerata come un tonico generale (fisico e mentale) analogamente ai moderni adattogeni, inoltre, sempre in Ayurveda è anche stata classificata come “bhalya” (umenta la forza) e “vajikara” (afrodisiaco). Ashwagandha, è stato tradizionale usato anche per altre finalità come analgesico, astringente, antispasmodico, e immunostimolante così anche come antinfiammatorio, coadiuvante nel trattamento delle patologie oncologiche, antistress, antifatica, antidiabetico e nelle complicanze cardiovascolari; sempre in Ayurveda il suo principale utilizzo come adattogeno è stato raccomandato anche in soggetti stressati con problemi di insonnia, debolezza, stanchezza e affaticamento fisici e mentali, alterazione dell’umore. Anche nell’uso tradizionale si è sfruttata la valenza immunomodulante di Ashwagandha, in particolare, nei confronti della immunodepressione correlata allo stress. Ashwagandha è da sempre considerata dalla medicina tradizionale indiana una “pianta medicinale” molto apprezzata in diverse tipologie di disturbi, tuttavia prevalentemente e maggiormente correlati con lo stress, come sostegno immunitario, anti-ansia e anti depressivo. Tradizionalmente Ashwagandha, utilizzato come integratore naturale, è noto per la sua ottima tollerabilità. [1-9] [159,160]

Attualmente la ricerca scientifica è concentrata sullo studio dei potenziali di Ashwagandha in oncologia ed in particolare sull’attività sulle metastasi [34, 37,40,245,246,247], nel cancro del seno [1,20,97,218] [248-262], su proliferazione ed angiogenesi [37,244], in altre forme oncologiche [13,19,20,44,51,87,88,205,252] [263- 277], per razionali immunitari [49] [203-207] [233-243].

Analogamente la ricerca scientifica si è focalizzata sullo studio dei potenziali di Ashwagandha nelle malattie degenerative come nella Malattia di Alzheimer [57,142,143,283,284, 285,287,288] e nel Parkinson. [119,143] [289-295]

COINVOLGIMENTO DEI PRINCIPALI TARGET MOLECOLARI

In relazione alla complessità del fitocomplesso gli estratti di Ashwagandha coinvolgono numerosi target molecolari.
Il Withanolide A ha dimostrato di legarsi direttamente alla NEMO e di interferire con essa riducendo l’attivazione di NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells”). Conseguentemente ad una minore attivazione di NF-kB si riduce la sopravvivenza delle cellule tumorali e si verifica un incremento di altri agenti che inducono apoptosi. Witaferin A sarebbe inoltre anche in grado di inibire l’attivazione di NF-kB con meccanismo indiretto inibendo la degradazione di IKBa necessaria alla liberazione in forma attiva di NF-kB. [45-50] Il Withanone dimostra di interagire con le proteine anti-apoptotiche ed in particolare dimostradi inibire la survivina (che è una proteina anti-apoptotica delle cellule tumorali); per inibizione della survivina si ottiene un incremento di apoptosi nelle cellule tumorali. Il Withanone sembra anche legarsi alla proteina mortalin così come avviene per la Survivina, risultandone un inibitore diretto; la proteina chiamata mortalin (che risulta aumentata nelle cellule tumorali) è responsabile dell’aumento della resistenza delle cellule cancerose a diventare più resistenti alla chemioterapia; poiché nelle cellule tumorali, entrambe queste piccole proteine di segnalazione, sono coinvolte nel rendere le cellule tumorali più resistenti, la loro inibizione permetterà di abbattere più facilmente le cellule tumorali. [58-64]. La Witaferina A ha dimostrato di interagire con le proteine da shock termico (HSP) e di inibire il segnale Hsp90 nelle cellule tumorali pancreatiche. Hsp90 è una proteina che si esprime in situazioni di shock in risposta a stress cellulare ed è coinvolta nella formazione e riparazione di altre proteine della cellula; essa è iperattiva nelle cellule tumorali e Witaferin A sembra inibire il suo legame con altre proteine necessarie per il suo funzionamento. [78-88] Sia il withanone sia il Witaferin A hanno dimostrato una correlazione diretta con l’inibizione dell’attività della protein fosfo chinasi C (PKC) soprattutto nelle cellule della pelle. [75,76,77] La Witaferina A si è dimostrato essere un inibitore della chimotripsina in correlazione all’attività del proteosoma 20s nel modello sperimentale sul coniglio (IC50 di 4.5μM) e su colture di cellule di cancro della prostata (5-10μM) La Witaferin-A dimostra effetti simili a quelli di celastrol (Tripterygium wilfordii alias Thunder Dio Vine) che dimostra significativa attività sul proteosoma confrontata con l’epoxomicina che è un inibitore accertato del proteosoma e che determina una inibizione della crescita del tumore. [51-56] Le chinasi Aurora (serina/treonina kinasi o Aurora/Ipl1p, related kinase (AIRK)) sono delle chinasi della serina e della treonina. Esse sono essenziali per la duplicazione delle cellule e le loro alterazioni sono una condizione che è altamente associata con lo sviluppo di tumori (tumorigenesi). Ashwagandha ha dimostrato effetti apoptotici su cellule tumorali ed il withanone ha dimostrato di interagire direttamente con Aurora A che è un promotore oncogenico; in ultima analisi, questi effetti si traducono in una minore attività e gli effetti inibitori del withanone, sono stati interpretati come potenzialmente promettenti come possibile terapia del cancro. [65-75] Il Witaferin A si è dimostrato in grado di degradare irreversibilmente una proteina cioè la vimentina, (una proteina dei filamenti intermedi cellulari) che è coinvolta anche nell’angiogenesi, nella crescita delle metastasi del cancro. Witaferin A sembra coinvolgere tutte le quattro proteine dei filamenti intermedi (KIFS, FP, NIF, e VIF), apparentemente ostacolando la formazione di microtubuli e di microfilamenti nel citoscheletro della cellula tumorale. [36-43]

RAZIONALI DI ATTIVITÀ SU BIOACCUMULO DI MINERALI

Ashwagandha ha dimostrato di ridurre il bioaccumulo di cadmio nel corpo quando somministrato alla dose di 0,1% della dieta nei polli alla cui dieta era stato aggiunto cadmio al dosaggio di 100 ppm per 28 giorni. Ashwagandha ha dimostrato la capacità, per via orale, di ridurre la bioaccumulazione di cadmio dell’81% (fegato) e del 55% (reni) in due settimane con effetti paragonabili a quelli di ocimum sanctum (Tulsi). Ashwagandha ha dimostrato inoltre capacità di protezione contro nitrato di piombo. Ashwagandha sembra essere in grado di ridurre il bioaccumulo minerali nel corpo, quando somministrato per via orale, e la sua potenza (tra gli adattogeni) sembra essere paragonabile a quella di Ocimum sanctum e maggiore rispetto ad altri. [90,91,92,93,94,95,96]

FARMACOLOGIA

Nel ratto 10 mg/kg di Witaferina, somministrati per via orale, raggiungono una Cmax di 8,41 ± 1,4 μg/mL in 3 ore con un’emivita di 7,1 ± 1,2 ore e un’AUC complessiva di 55,01 ± 8,4 mg/h/ml. Un estratto acquoso di Ashwagandha (0,046% Witaferina A e 0,048% withanolidi A) somministrato per via orale nel ratto (1.000 mg/kg) ha determinato valori Cmax rapidi di 16,69 ± 4,02 ng/mL per Witaferina A e di 26,59 ± 4,47 ng/mL per withanolide A a Tmax di 20 e 10 minuti. I rispettivi tempi di dimezzamento sono stati di 60 e 45 minuti, con valori AUC di 1673,10 ± 54,53 ng/h/ml e 2516,41 ± 212,10 ng/h/ml. Il volume di distribuzione di Witaferina A è di 0.043 L e il Tempo Medio di Residenza (MRT) è di 6,52 ore. [89]

AZIONI FARMACOLOGICHE DEI WITHANOLIDI

I witanolidi di Ashwagandha posseggono di base una struttura steroidale e somigliano, sia nella loro azione che nell’aspetto, ai costituenti attivi del ginseng asiatico (Panax ginseng) noti come ginsenosidi. Gran parte dell’attività farmacologica di Ashwaganda è stata attribuita alla Witaferina A, D e al witanolide G. I witanolidi fungono da importanti precursori ormonali che possono convertirsi in ormoni fisiologici umani secondo necessità. Si pensa che Ashwagandha si comporti come un anfotero; cioè possa aiutare a regolare importanti processi fisiologici in direzioni opposte. La teoria è che quando nell’organismo vi è un eccesso di un certo ormone endogeno, il precursore dell’ormone di origine vegetale occupa i siti recettoriali della membrana cellulare, quindi l’ormone vero e proprio non può attaccarsi ed esercitare il suo effetto. Se invece il livello dell’ormone endogeno è basso, l’ormone vegetale esercita un piccolo effetto agonista. [331] In sintesi si può comunque ragionevolmente ritenere che alla base delle proprietà adattogene sembri esserci una inibizione dell’upregulation dei recettori dopaminergici, a livello del corpo striato, indotta dallo stress. L’effetto immunostimolante della pianta sembra invece essere correlato alla proprietà di indurre la sintesi di monossido d’azoto (NO) da parte dei macrofagi. [332]

PRINCIPALI COINVOLGIMENTI FARMACOLOGICI

Coinvolgimento anti-aging: È stato dimostrato che il Withanone è in grado di regolare l’attività di una particolare proteina chiamata p21WAF1 (p21 / WAF1 conosciuto anche come inibitore delle chinasi ciclina-dipendente) che è una proteina codificata nell’uomo e che svolge una funzione fondamentale anche per prevenire la trasformazione di una cellula che ha subito un danno genetico in cellula tumorale. Questa azione del Withanone sembra ritardare il tasso di invecchiamento cellulare già a concentrazioni ragionevolmente basse. Alcuni studi scientifici hanno dimostrano che alcuni biocomponenti di Ashwagandha supportano il benessere di pelle e capelli inibendo, ad esempio sulla pelle, i fenomeni di pigmentazione indotta dall’ endotelina,1, in melanociti isolati. In un altro studio è stato osservato che Ashwagandha esercita effetti inibitori della melanogenesi. Ashwagandha quindi può possedere proprietà di depigmentazione nelle cellule della pelle grazie al withanone e al Witaferin A (che mostrato proprietà inibitorie dirette su una delle proteine (PKC) di segnalazione della pigmentazione a cascata. Esiste uno studio nel quale, in un gruppo di uomini anziani in India (50-59 anni), 3g di Ashwagandha al giorno per un anno, ha determinato una maggiore quantità di contenuti di melanina nei capelli preservandone il colore. (Applicazioni cliniche di erbe ayurvediche e cinesi., Kuppurajan, K, et al; 1980.). [76,77,97,98,99,281,282]

Coinvolgimento dopaminergico: In uno studio nel ratto gli effetti della somministrazione di Oxydopamina, una tossina neurotossica, sono stati significativamente antagonizzati da un dosaggio di 100-300 mg/kg di estratto di radice di Ashwagandha somministrato per via orale. Nello studio, dopo 3 settimane, si è osservata una parziale conservazione di neuroamine (25-60%). Sempre nello stesso studio si è osservato che l’estratto di Ashwagandha è stato in grado di contrastare gli effetti di incremento di legame con il recettore D2 dello spiperone indotti da 6, OHDA, senza modificare l’affinità di legame per questi recettori. Ai fini della supplementazione di Ashwagandha come integratore viene ipotizzato che parte dei suoi effetti a favore del recupero della forza fisica siano riconducibili ad una generale modulazione dopaminergica dovuta anche ai lattoni steroidali che si comporterebbero come precursori neurotrasmettitoriali. [119]

Coinvolgimento serotoninergico: Nel ratto normale la somministrazione orale di un estratto di radice di Ashwagandha (100 mg/kg) per otto settimane, ha modulato, riducendolo, il segnale serotoninergico 5-HT1A in risposta a sostanze ad attività agonista mentre ha incrementato la sensibilità di segnale 5-HT2. In uno studio nel ratto sottoposto a stress, un estratto di Ashwagandha ha incrementato i livelli di serotonina plasmatica oltre ad evidenziare effetti antidepressivi, tuttavia in questo studio Ashwagandha è stata somministrata anche con altre erbe (Clitoria ternatea, Bacopa monnieri, e Asparagus racemosus). In un ulteriore studio su ratti depressi, si è osservato che l’estratto di radice di Ashwagandha da solo, era efficace nel prevenire perdite serotonina, probabilmente in relazione a riduzione di corticosterone. In letteratura scientifica si ritrovano prove che suggeriscono che Ashwagandha sia in grado di aumentare il segnale 5-HT2 e di ridurre il segnale 5-HT1A, modulando globalmente, in tal modo, il segnale della serotonina. I recettori 5-HT2 sembrano essere coinvolti nella soppressione dell’attività nNOS nei neuroni (nNOS è correlato ai recettori NMDA glutaminergici ed è coinvolto con NMDA nei fenomeni di tossicità eccitatoria per cui l’inibizione di 5-HT2 aumenta l’attività nNOS). Si è osservato che Ashwagandha migliora i segnali di questo sottoinsieme recettoriale e riduce l’attività nNOS correlata a seguito di stress. È possibile che questa effetti di miglioramento di segnale nel sottogruppo 5-HT2 sottenda alcuni degli effetti neuroprotettivi di Ashwagandha. [122-127]

Coinvolgimento nella neurotrasmissione colinergica: In vitro il withanolide A sembra inibire direttamente l’enzima aceticolinesterasi ad IC50 di 84,0 ± 1.5 μM, mentre in un altro studio una associazione di withanolide A e sitoindosidi, somministrata per via iniettiva al dosaggio di 40 mg/kg, ha dimostrato di influenzare l’aceticolinesterasi, inducendo un lieve aumento di attività nelle regioni del setto e del globo pallido laterali del cervello, ed ha determinato una diminuzione dell’attività nei nuclei proencefalici correlata con inibizione dell’aceticolinesterasi. Sempre nello stesso studio si è osservato un miglioramento di legame del recettore muscarinico M1 in alcune regioni cerebrali (setto laterale e mediale) ed un miglioramento di legame del recettore M2 in altre regioni del cervello (cingolo, piriforme, parietali e cortecce retrospleniale), mentre nella corteccia frontale i miglioramenti si notavano su entrambi i recettori. Un estratto acquoso di radice di Ashwagandha, somministrato per via orale al dosaggio di 100 mg/kg, ha indotto nel ratto una lieve riduzione dell’attività dell’acetilcolinesterasi di circa il 10%, rispetto ai controlli. Il Withanolide A possiede capacità di inibizione diretta della funzione dell’acetilcolinesterasi, tuttavia questo avviene a concentrazioni molto elevate che non sono utilizzabili nella supplementazione orale, tuttavia l’estratto acquoso di radice, somministrato per via orale, ha dimostrato, nel ratto, una debole attività inibitoria delle funzioni dell’acetilcolinesterasi. Un estratto acquoso di radice di Ashwagandha, al dosaggio di 100 mg/kg, somministrato oralmente insieme a Propoxur (un pesticida che contiene una tossina ossidativa neurologica) per oltre un mese, nel ratto è stato in grado di attenuare in modo significativo i disturbi alla memoria. Ashwagandha dimostra una capacità di modulazione positiva del segnale colinergico a livello dei recettori specifici, anche se non ancora sfruttabile attraverso la somministrazione orale. [101-105]

Coinvolgimento della neurotrasmissione gaba-ergica: I recettori GABA A sono la sottoclasse di recettori GABA che rispondono al legame del Acido γ-amminobutirrico (GABA), uno dei più importanti neurotrasmettitori inibitori nel sistema nervoso centrale dei vertebrati. Ashwagandha, in forma di estratto etanolico di radice, somministrato per via orale al dosaggio di 100-200 mg/kg, nel ratto, sembra essere coinvolto nel segnale mediato dal recettore GABA A, dimostrando effetti benefici sul sonno in modo simile al diazepam. Questo miglioramento di segnale GABA-A mediato è simile a quella osservato con Scutellaria baicalensis, e sembra essere alla base degli effetti ansiolitici di Ashwagandha. [113-118]

Coinvolgimento nella neurotrasmissione glutaminergica: Una concentrazione relativamente bassa di un estratto etanolico di Ashwagandha (400 ng/ml) è stata in grado di indurre depolarizzazione neuronale migliorando il segnale del recettore NMDA. La somministrazione sistemica dei componenti bioattivi (Witaferin A ed una serie di sitoindosidi) di Ashwagandha non sembra modificare l’attività dei recettori del glutammato NMDA o AMPA, tuttavia in uno studio in ratti epilettici sia Ashwagandha polvere (100 mg/kg) sia il withanolide A isolato (100 um/kg ) hanno ridotto la crescita anormale di glutammato con potenza simile alla carbamazepina; inoltre entrambi sono stati in grado di normalizzare parzialmente le variazioni avverse AMPA correlate. Questo effetto protettivo ha coinvolto anche i recettori NMDA. L’estratto etanolico di Ashwagandha sembra potenziare il segnale NMDA correlato tramite interazione con il sito di legame della glicina, e mentre non risulta modificare intrinsecamente i recettori glutaminergici, rivela un effetto conservativo secondario, utile a generale neuroprotezione. Nel glioma e in modelli cellulari neuronali, un estratto acquoso di Ashwagandha ha dimostrato effetti protettivi sulla morfologia cellulare ed in relazione ai biomarker di morte cellulare, spiegabili con un possibile aumento delle concentrazioni di glutatione ed il contrasto dei fenomeni ossidativi sui recettori NMDA. Ashwagandha evidenzia proprietà neuroprotettive contro la neurotossicità indotta da glutammato, anche se questi effetti devono ulteriormente essere chiariti. [103,106-112]

Coinvolgimento nella neuroprotezione: si è osservato che i Withanolidi e i sitoindosidi VII, X sono in grado di migliorare la glutatione perossidasi, la superossido dismutasi e le catalasi nella corteccia frontale e nello striato del ratto, attraverso somministrazione orale di un dosaggio di 10-20 mg/kg, con una potenza simile a 2 mg/kg di deprenyl. Gli effetti neuroprotettivi di Ashwagandha, per somministrazione orale, sembrano derivare dall’induzione della produzione di enzimi antiossidanti nel cervello. A seguito della commutazione del segnale serotoninergico da 5-HT1A a 5-HT2 si verifica una catena di eventi che modulano anche la soppressione nNOS con riduzione di produzione di ossido nitrico e un aumento di corticosterone con successiva perdita di memoria. Sembra che Ashwagandha contrasti questi fenomeni incrementando la produzione di ossido nitrico. In relazione al miglioramento del segnale serotoninergico, attraverso i recettori 5-HT2, Ashwagandha impedisce un eccessivo aumento di nNOS e ossido nitrico, ed ostacola la produzione di eccessivi livelli di corticosterone esercitando un effetto neuroprotettivo ed adattogeno. In un modello di tossicità indotta con reserpina, che provoca discinesia tardiva nel ratto, Ashwagandha ha dimostrato effetti dose-dipendenti nel ridurre i sintomi orofacciali della discinesia tardiva. Questi effetti sui sintomi si sono osservati in caso di discinesia tardiva indotta anche da aloperidolo ed in entrambi i casi si è ipotizzato che il miglioramento dei sintomi secondari dipenda dalla capacità di Ashwagandha di aumentare l’espressione di enzimi antiossidanti. Con Ashwagandha è possibile ottenere protezione dei neuroni dopaminergici nello svezzamento da morfina, riducendo l’associata tendenza neuronale dopaminergica all’atrofia localizzata. La capacità di Ashwagandha di indurre produzione di enzimi antiossidanti sembrerebbe essere secondaria all’induzione di produzione di eme-ossigenasi 1, derivando da attività sulla KEAP,1 ed induzione di attivazione Nrf2. Uno studio pubblicato da PLoS One ha dimostrato che Ashwagandha (specificamente, il withanone isolato) era in grado di inibire la prematura senescenza delle cellule (indotta da fenomeni ossidativi), tramite induzione di Nrf2, mantenendo i livelli degli enzimi antiossidanti piuttosto stabili rispetto ai livelli di controllo (10uM). Questa induzione di produzione di enzimi antiossidanti è stata superiore a quella registrata per gli isoflavoni della soia. In relazione ai meccanismi relativi agli enzimi antiossidanti sembra che Ashwagandha possa mediare meccanismi di protezione nei confronti di diverse malattie cognitive associate allo stress ossidativo. Questo effetto deriverebbe dalla capacità di Ashwagandha di indurre produzione di Nrf2, con effetti molto simili a quelli di molti altri composti polifenolici. [16,124,128-135]

Coinvolgimento nei processi di ossigenazione e nello stroke: In uno studio nel ratto il pretrattamento con estratto idroalcolico di Ashwagandha (1.000 mg/kg per via orale) per 15-30 giorni prima di una occlusione dell’arteria cerebrale indotta con MCAO (Middle Cerebral Artery Occlusion Model), è stato in grado di preservare, in modo tempo-dipendente, la funzione motoria dopo lo stroke (valutata mediante test specifici), con significatività statistica a 30 giorni, con un miglioramento della funzione fisica e modulando positivamente la perossidazione lipidica, e con meno segni di danni neurologici. [147,326]

Coinvolgimento del sistema MAO-A e MAO-B: In uno studio nel ratto è stato indotto un incremento dell’inibizione nel cervello delle MAO,A (109,1%) e delle MAO,B (70,6%) con pentilentetrazolo e si è osservato che i glycowithanolidi di un estratto di Ashwagandha (1,13% dalla radice) al dosaggio di 20-50 mg/kg, erano in grado di prevenire l’ attività inibitoria delle MAO farmacologicamente indotta, confrontando gli effetti dell’estratto con il lorazepam come farmaco di riferimento (500 μg/kg) e suggerendo che i withanolidi modulino il segnale GABA-ergico. [100]

Coinvolgimento adrenergico: Ashwagandha dimostra alcuni effetti antidepressivi che vengono inibiti da pretrattamento con prazosina (general α, adrenergici). Ashwagandha, a dosaggio antidepressivo, utilizzato come pretrattamento, negli studi ha dimostrato di contrastare i sintomi depressivi indotti da clonidina (α2 adrenergico e imidazolino agonista) e reserpina (depletore delle catecolamine), ma non quelli dell’aloperidolo (dopamina antagonista). Questi effetti antidepressivi sono simili a quelli osservati per yohimbina (che è un bloccante del recettore alfa2, adrenergico) e dipendono dal contrasto diretto degli effetti depressivi della clonidina. Ashwagandha e yohimbina possono potenziare gli effetti dei farmaci SSRI. Gli effetti antidepressivi di Ashwagandha sembrano dipendere direttamente da una capacità di modulazione adrenergica similmente a quelli osservati per la yohimbina (un alcaloide con effetti stimolanti sul sistema nervoso centrale contenuto Pausinystalia yohimbe e dalle foglie della Rauwolfia serpentina nota anche come radice di serpente indiana). [120,121]

Coinvolgimento nella neurogenesi: secondo letteratura scientifica gli effetti neuroprotettivi di Ashwagandha sono conseguenti alla sua capacità di indurre neurogenesi, suggerendone un ruolo riabilitativo nel declino cognitivo. Nel fitocomplesso di Ashwagandha alcune molecole isolate, come il withanolide A, a concentrazioni basse, il Withaonside IV e VI, l’aglicone del Withanoside IV noto come Sominone, hanno dimostrato capacità di incrementare la neurogenesi e la lunghezza assonale dei neuroni nella malattia di Alzheimer. Un estratto di foglie di Ashwagandha (800 ng/ml) ed il withanone (5 ug/mL), ma non la Witaferina A (200 ng/mL), in colture di cellule gliali hanno dimostrato capacità di promuovere la differenziazione degli astrociti. A livello cellulare, i componenti di Ashwagandha possono indurre neurogenesi e impedire la produzione di neurotossine (Aβ25-35) che sopprimono la neurogenesi. Questi effetti si osservano a concentrazioni piuttosto basse attraverso la somministrazione per via orale. Il Sominone sembra essere in grado di indurre estensione dell’assone (con efficacia massima a 100 nM) e l’estensione dei dendriti (con efficacia massima a 1 um) probabilmente per una fosforilazione diretta del recettore RET (al 124,3% del controllo con 1 um sominone), migliorando il fattore neurotrofico GDNF correlato. Rispetto al BDNF (fattore di crescita neurologico), gli estratti di foglie Ashwagandha (200 mg/kg) sembrano modulare positivamente, nel cervello maturo del ratto, il BDNF fino al 130% dei livelli di controllo, nel corso di una settimana. Se si esaminano i meccanismi di neurogenesi derivanti da Ashwagandha, il sominone sembrerebbe essere un agonista diretto per il recettore RET, mentre altri componenti di Ashwagandha sembrano stimolare la produzione di BDNF. In un modello di amnesia indotta da scopolamina nel ratto, la somministrazione orale di Ashwagandha (100-300mg/kg) prima dell’induzione di amnesia con scopolamina, ha dimezzato le riduzioni di BDNF e GFAP indotte da scopolamina al dosaggio più basso e li ha completamente invertite al dosaggio di 200-300 mg/kg. L’assunzione orale di 200 mg/kg di foglie di Ashwagandha ha dimostrato di ostacolare ed invertire la riduzione di BDNF indotta scopolamina. [136-144] [326]

RAZIONALI PER L’USO MEDICAMENTOSO

Razionali di attività sulla forza fisica sull’apparato muscolare
In uno studio condotto su persone sedentarie sane, si è notato che l’integrazione di un estratto acquoso di Ashwagandha a dosaggi di 750-1,250 mg al giorno per più di 30 giorni, nonostante i soggetti non fossero sottoposti a programmi specifici di esercizio fisico, ha comportato un aumento della produzione di forza fisica nella parte bassa della schiena (15,4%) e nei quadricipiti (21,5%); i risultati sono stati osservati dopo 30 giorni di trattamento. [171] In un altro studio clinico randomizzato, prospettico, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 57 soggetti giovani di sesso maschile (18-50 anni) con poco allenamento di resistenza, sono stati randomizzati ai gruppi trattamento con Ashwagandha (29 soggetti) e placebo (28 soggetti). I soggetti del gruppo di trattamento hanno assunto 300 mg di estratto di radice di Ashwagandha due volte al giorno, mentre il gruppo di controllo ha consumato placebo a base di amido. Dopo le misurazioni di base, entrambi i gruppi di soggetti sono stati sottoposti ad un allenamento di resistenza per 8 settimane e le misurazioni sono state ripetute alla fine della settimana 8. La misura primaria di efficacia era la forza muscolare. Le misure secondarie di efficacia erano la dimensione muscolare, la composizione corporea, i livelli sierici di testosterone e il recupero muscolare. La forza muscolare è stata valutata utilizzando il carico 1-RM per gli esercizi di panca ed estensione delle gambe. Il recupero muscolare è stato valutato utilizzando il livello di creatina chinasi sierica come indicatore di danno muscolare derivante dagli effetti dell’esercizio. Rispetto ai soggetti del gruppo placebo, il gruppo trattato con Ashwagandha ha avuto aumenti significativamente maggiori della forza muscolare nell’esercizio alla panca (placebo: 26,4 kg, IC 95%, 19,5-33,3 rispetto ad Ashwagandha: 46,0 kg, IC 95% 36,6- 55,5; p = 0,001) e nell’esercizio di estensione delle gambe (placebo: 9,8 kg, 95% CI, 7,2-12,3 vs. Ashwagandha: 14,5 kg, 95% CI, 10,8-18,2; p = 0,04), e un aumento significativamente maggiore delle dimensioni dei muscoli alle braccia (placebo: 5,3 cm2, IC 95 %, 3,3-7,2 vs. Ashwagandha: 8,6 cm2, IC 95%, 6,9-10,8; p = 0,01) e al torace (placebo: 1,4 cm, IC 95%, 0,8-2,0 rispetto ad Ashwagandha: 3,3 cm, IC 95%, 2,6- 4,1; p < 0,001). Rispetto ai soggetti del gruppo placebo, i soggetti trattati con Ashwagandha hanno avuto anche una riduzione significativamente maggiore del danno muscolare indotto dall’esercizio, come indicato dalla stabilizzazione della creatina chinasi sierica (placebo: 1.307,5 U/L, IC al 95%, 1.202,8-1.412,1, rispetto ad Ashwagandha: 1.462,6 U/L, IC al 95%, 1.366,2-1.559,1; p = 0,03), un aumento significativamente maggiore del livello di testosterone (placebo: 18,0 ng/dL, IC al 95%, -15,8-51,8 rispetto ad Ashwagandha: 96,2 ng/dL, 95% CI, 54,7-137,5; p = 0,004) e una diminuzione significativamente maggiore della percentuale di grasso corporeo (placebo: 1,5%, 95% CI, 0,4%, 2,6% rispetto ad Ashwagandha: 3,5%, 95% CI, 2,0%-4,9%; p = 0,03). Questo studio riporta che l’integrazione di Ashwagandha è associata ad aumenti significativi della massa muscolare e della forza e suggerisce che l’integrazione di Ashwagandha può essere utile in combinazione con un programma di allenamento di resistenza. [186]

Razionali di attività sull’esercizio aerobico e la resistenza cardiorespiratoria
In ciclisti professionisti, 500 mg di estratto di radice acquoso di Ashwagandha, due volte al giorno per otto settimane, hanno aumentato in modo statisticamente significativo il VO2 max (12,5%) ed il tempo di fatica nel test VO2 (7,2% o 1,14m). Ashwagandha ha determinato un aumento del VO2 max in ciclisti professionisti a dosaggi standard. Ashwagandha sembra essere particolarmente utile negli sport di resistenza. [187]
Uno studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo ha valutato l’efficacia dell’estratto di radici di Ashwagandha nel migliorare la resistenza cardiorespiratoria e la qualità della vita (QOL) in 50 adulti atletici sani di sesso maschile/femminile. La resistenza cardiorespiratoria è stata valutata misurando il consumo di ossigeno ai livelli di picco di sforzo fisico (VO2max) durante un test di corsa a navetta di 20 m. Dallo studio è emerso che si è verificato un aumento maggiore rispetto al basale (P < 0,0001) nella media di VO2max con Ashwagandha (n = 24) rispetto al placebo (n = 25) a 8 settimane (4,91 e 1,42, rispettivamente) e a 12 settimane (5,67 e 1,86 rispettivamente). I punteggi QOL per tutti i sottodomini sono migliorati significativamente in misura maggiore nel gruppo Ashwagandha a 12 settimane rispetto al placebo (P < 0,05). I risultati dello studio i suggeriscono che l’estratto di radice di Ashwagandha migliora la resistenza cardiorespiratoria e migliora la qualità della vita negli atleti adulti sani. [308]
Una recente metanalisi (2020) ha concluso ulteriormente che l’integrazione di Ashwagandha potrebbe migliorare il VO2max negli atleti e nei non atleti. [333]
Una ulteriore recente (2021) metanalisi ha concluso che l’integrazione di Ashwagandha è più efficace del placebo nel migliorare le variabili legate alla prestazione fisica in uomini e donne sani. [334]

Razionali di attività su stress e ansia
Ashwagandha è noto come sostanza adattogena, per la presenza nel fitocomplesso dei glicosidi dei withanolidi (es. Withanoside IV e Witaferina A). Le sostanze adattogene aiutano a ridurre la percezione dello stress, e se in generale i loro meccanismi d’azione non sono sempre noti, nel caso di Ashwagandha si è dedotto che l’attività adattogena dipende anche dalla capacità di contrastare la NADPH diafosforasi indotta dallo stress e di modulare i meccanismi globali di regolazione dei livelli di serotonina, contrastando gli effetti di glutammato e corticosterone che aumentano in situazioni di stress. Ashwagandha è un potente antistress, e questo effetto sembra essere direttamente riferibile alla sua capacità di regolazione soppressiva dei livelli di corticosterone e alla soppressione dell’eccitazione neuronale (nNOS e glutammato) in risposta allo stress. Nell’uomo un dosaggio di 300mg/die di Ashwagandha per due mesi, ha comportato miglioramenti nelle interazioni sociali valutati attraverso questionari specifici sulla auto percezione di salute generale, evidenziando una riduzione della “disfunzione sociale” del 68.1% rispetto al placebo che la ha aumentata del 3.7%. Nei pazienti oncologici l’utilizzo di Ashwagandha come coadiuvante (2.000 mg tre volte al giorno), ha comportato miglioramenti nelle interazioni sociali e nella percezione di benessere. Relativamente all’interazione sociale, correlata con i meccanismi della neurotrasmissione serotoninergica e a quelli dell’ansia, Ashwagandha sembra promuovere l’interazione sociale e attenuare gli effetti negativi che l’isolamento prolungato ha sulla funzione sociale [6,124] [148-160] [318]

Razionali di attività degli effetti ansiolitici e sul sonno
Nel ratto, Ashwagandha (100-200 mg/kg) dimostra potenza simile a 500 mcg di diazepam nel ridurre la latenza del sonno e migliorarne la qualità, ipotizzando una implicazione di Ashwagandha con i recettori GABA-A. Due studi sull’uomo includono un gruppo trattato con un composto ‘Ayurvedico ‘ costituito da poche erbe (10 g totali, di cui 2.000 mg di radice Ashwagandha e altri componenti principali come 1.000 mg di Emblica officinalis, 250 mg di Sida cordifolia e Terminalia arjuna). Il gruppo trattato è stato confrontato con gli effetti dello yoga, e la supplementazione a base di erbe ha mostrato un trend significativo nel migliorare il sonno, anche se non possono essere tratte conclusioni definitive a causa della presenza di più nutrienti. Uno studio sull’uomo sano ha utilizzato 750-1,250 mg/kg di estratto acquoso di radice di Ashwagandha (6-10 g radice equivalente) ed ha rivelato che 6 su 17 soggetti hanno segnalato di dormire meglio. Gli studi sull’uomo, dove Ashwagandha viene utilizzata tutti i giorni, anche se non per trattare esclusivamente lo stress, tendono a riportare un miglioramento della qualità del sonno. [115] [169-171]

Razionali di attività nella depressione
Nel modello animale Ashwagandha ha ripetutamente dimostrato effetti anti-depressivi, al dosaggio di 20-50 mg withanolidi glicosilati/kg, somministrato per alcune settimane, anche se con potenza non superiore rispetto al farmaco di riferimento imipramina (10 mg/kg). Nelle persone coinvolte da stress cronico, 300 mg/die di Ashwagandha per due mesi, hanno ridotto significativamente i sintomi della depressione (valutati con GHQ-28 e DASS). [6,35,100,120,122,154,161]

Razionali di attività su memoria, apprendimento ed effetti procognitivi
Nel ratto un estratto acquoso di radice di Ashwagandha (100 mg/kg) per un mese per via orale, ha supportato le performances di memoria ma non ne ha incrementato la formazione. Ashwagandha sembra avere effetti anti-amnesiaci nei confronti degli effetti di tossine neurologiche associate alla malattia di Alzheimer. Questi effetti sembrano dovuti al withanolide A e al withanone oltre che ad altri lattoni steroidei. [105,138,162,163,164,165,317,321]

COINVOLGIMENTO DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE

Razionali di attività sull’assorbimento
La combinazione di radici di Ashwagandha con altre erbe (Glycyrrhiza glabra, Chlorophytum borivilianum, Asparagus racemosus e Sesamo indicum) incrementa l’escrezione del colesterolo fecale (11,19%), degli steroli (12,23%), e degli acidi biliari (18, 34%). La sola radice di Ashwagandha, in ratti ipercolesterolemici ha incrementato l’escrezione del colesterolo fecale (14,21-17,68%), degli steroli neutri (12,4-18,85%) e degli acidi biliari (22, 43-28,52%). Effetti simili sono stati osservati in ratti non ipercolesterolemici ma in misura minore. Non è noto il significato pratico di questi effetti. [174,175]

Razionali di attività sui trigliceridi
In ratti trattati integrando la dieta con 0,75-1,5% di radice di Ashwagandha, per quattro settimane, si osserva una riduzione dei trigliceridi sia nei ratti normali (18,1-34,2%) sia nei ratti ipercolesterolemici (31,2-44,8%). In persone con sindrome metabolica, la supplementazione di 400 mg di estratto Ashwagandha, tre volte al giorno, per 30 giorni è stata in grado di ridurre i trigliceridi di circa il 12% rispetto al basale (il placebo non ha avuto alcun beneficio). In persone sane 750-1.250mg dell’estratto acquoso (6/10 g radice equivalente) non sono riusciti a determinare cambiamenti nei trigliceridi. La riduzione dei trigliceridi, in soggetti con sindrome metabolica, sembra essere moderata, mentre non v’è alcuna effetto di Ashwagandha sui trigliceridi di persone sane. [30,171,175,181,182]

Razionali di attività sul colesterolo
In ratti diabetici, le alterazioni del colesterolo (totale, LDL- C e HDL-C), sembrano essere completamente normalizzate con la somministrazione orale di 1.000 mg/kg di estratto del frutto di Ashwagandha (60% acetato di etile) rispetto al gruppo di controllo con una potenza paragonabile alla atorvastatina. In uno studio su uomini sani, 750-1.250mg dell’estratto acquoso di radice (6-10 g radice equivalente) in dosaggi crescenti per più di 30 giorni, ha determinato alla fine dello studio una significativa riduzione dei livelli di LDL-C del 9,7% (175.9mg/dL fino a 159.6mg/dl); le variazioni di HDL-C e di colesterolo totale non erano statisticamente significative. La riduzione del colesterolo LDL è stata confermata anche in soggetti sani che non avevano elevato colesterolo LDL al basale. [171,181]

Razionali di attività sulla glicemia e sul diabete di tipo II
Withania somnifera dimostra nel ratto di influenzare la glicemia tuttavia la sua azione non sembra praticabile, per l’uomo, come agente ipoglicemizzante a causa dei dosaggi necessari molto elevati; la maggior parte degli studi disponibili sono stati condotti sul ratto. [183,305] In soggetti con sindrome metabolica (insulino-resistenza), la supplementazione di 400 mg estratto di radice di Ashwagandha, tre volte al giorno, per 30 giorni è stata in grado di ridurre lievemente la glicemia a digiuno ed i trigliceridi tuttavia nello studio non si sono fatte valutazioni rispetto a farmaci di riferimento ma Ashwagandha è stato superiore al placebo. [30] [181-184]
In un studio pilota in doppio cieco, la supplementazione di un estratto di Ashwagandha (400 mg tre volte al giorno, per un mese) in pazienti schizofrenici che soffrivano anche di sindrome metabolica, ha comportato (insieme alla loro terapia abituale) una riduzione della glicemia e dei trigliceridi senza causare effetti avversi. [182,309]

Razionali di attività sul tessuto cardiaco
La supplementazione orale di Ashwagandha, a dosi relativamente basse di estratto idroalcolico (50 mg/kg nei ratti corrispondenti a 8 mg/kg negli esseri umani), sembra esercitare effetto cardioprotettivo contro una varietà di danni, con media attività contro l’ischemia e forte protezione contro gli effetti indotti da doxorubicina. La supplementazione orale di Ashwagandha, da sola, (500 mg di estratto di radice acquoso) ha determinato un miglioramento di velocità (2,9%), potenza (media dell’8,8% e relativa del 10%) e VO2 max (6,8%) in soggetti non atleti agonisti. La supplementazione orale di Ashwagandha in soggetti sani ha migliorato i parametri cardiorespiratori durante l’esercizio fisico, in particolare il VO2 max. [176-179]

RAZIONALI D’ATTIVITA’ SU OBESITA’, MASSA GRASSA E MASSA MAGRA

Razionali di attività sull’adipogenesi
Il Witaferin A sembra indurre apoptosi negli adipociti 3T3-L1 quando incubati con 1,25μM di Witaferin A per 24 ore; la concentrazione praticamente rilevante (1 um) ha determinato la riduzione della vitalità dei preadipociti preconfluenti del 16.73% e la vitalità dei preadipociti postconfluenti del 22,5% mentre non ha avuto un’influenza significativa sugli adipociti maturi. Ashwagandha possiede il potenziale per indurre la morte cellulare per apoptosi nelle cellule adipose, ma le concentrazioni utili per la supplementazione orale sono troppo elevate per l’uso pratico. [185]

Razionali di attività sul peso e grasso corporeo
Atleti sani, sottoposti a programma di allenamento di sviluppo forza per 8 settimane, hanno assunto nello stesso periodo anche 300 mg di un estratto di Ashwagandha (standardizzato per 5% withanolidi), due volte al giorno, perdendo il 2% in più di grasso corporeo rispetto al gruppo placebo, come misurato con impedenza bioelettrica. [186]

Razionali di attività su massa magra
Aswagandha, a dosaggi di 750-1,250mg al giorno, per un mese, in soggetti sedentari, ha determinato una tendenza ad incrementare la massa magra ed a ridurre la massa grassa, anche se non in modo statisticamente significativo. [171]

INFIAMMAZIONE ED IMMUNOLOGIA

Razionali di attività Immunomodulatori 
Su splenociti in incubazione, Ashwagandha si è dimostrato in grado di incrementare la proliferazione cellulare LPS-indotta e la risposta dei linfociti si è dimostrata incrementata dal withanolide A isolato. Il withanolide A in Ashwagandha sembra stimolare la proliferazione delle cellule della milza. Tradizionalmente Ashwagandha è conosciuto per avere potenziali anti-infiammatori così come dimostrato in un modello di artrite indotta nei ratti nel quale 1.000 mg/kg di estratto al giorno, per una settimana, hanno ridotto la sintomatologia artritica. La proliferazione dei linfociti esercitata da Ashwagandha può verificarsi in situazioni normali, ed anche in casi di elevato livello di infiammazione. [198,199,200,201,319]

Razionali di attività sull’Immunosoppressione
La soppressione indotta da desametasone dell’attività delle cellule Th1 viene contrastata in vitro da 0.1,10 ng/mL di withanolide nel modello di coincubazione con un mitogeno (PHA), mentre la soppressione di IL-4 che si osserva con withanolide A da solo, non si osserva nel modello di coincubazione. In ratti, con elevate concentrazioni nel siero di corticosteroidi, l’estratto acquoso della radice di Ashwagandha, a 25-200mg/kg, è stato in grado di contrastare significativamente la riduzione della conta delle cellule T associandosi ad una riduzione del cortisolo circolante. Il withanolide A isolato è stato in grado di ridurre le concentrazioni di corticosterone, a dosaggi di 0.25-1mg/kg per via orale, in ratti stressati associandosi con la conservazione della funzione delle cellule T. Il Witaferina A dimostra di essere in grado di sopprimere la secrezione di IL-10 da parte di cellule mieloidi e di ridurre la formazione di ROS, correlandosi con un meccanismo STAT3, dipendente (Signal transducer and activator of transcription 3); in relazione agli effetti soppressivi sul MDSCs, Witaferina A ha conservato positivamente l’equilibrio di CD4 + e CD8 + e ridotto il peso del tumore nei topi. La secrezione di IL-10 da MDSCs (myeloid-derived suppressor cells) che è STAT3 – dipendente, è mediata dall’assunzione orale di 100-400mg/kg di estratto etanolico al 50%, che ha dimostrato di sopprimere l’attività in vivo di STAT3 in nove giorni. Witaferin A e il withanolide A sembrano ridurre la soppressione, indotta da corticosteroidi, dell’attività delle cellule Th1. Questo effetto è in parte dovuto alle capacità antistress di Ashwagandha (riducendo il cortisolo) ma può anche essere correlato alla inibizione STAT3 riducendo la soppressione delle cellule T non cortisolo dipendenti. L’espressione di recettori CD4 + e CD8 + su cellule T, dopo immunosoppressione indotta con ciclosporina (immunosoppressore), viene leggermente preservata da Ashwagandha; questo effetto può essere comunque associato alla capacità di Ashwagandha (assunzione orale di 100-200 mg/kg di estratto metanolico al 50%, per 14 giorni) di incrementare intrinsecamente i livelli di questi recettori. La neutropenia (riduzione della conta dei neutrofili) indotta con paclitaxel (Taxolo) sembra essere significativamente ridotta dall’ingestione orale di 200 mg/kg di estratto di Ashwagandha al giorno, per quattro giorni prima dell’iniezione paclitaxel e per gli altri otto giorni successivi, osservando una totale soppressione della riduzione neutrofili, con un aumento della conta dei neutrofili rispetto al controllo, nel gruppo Ashwagandha, nonostante le iniezioni di paclitaxel, con effetti paragonabili a iniezioni di 25 μg/kg di Colony Stimulating Factor (GM,CSF) dei granulociti, monociti. Ashwagandha dimostra azioni a supporto del sistema immunitario nei confronti degli effetti immunosoppressori della ciclosporina o del paclitaxel, e gli effetti di contrasto della neutropenia sembrano essere molto efficaci. [33,199] [202-207]

Razionali di attività su Interferoni e immunoglobuline

Nel modello sperimentale, 30 mg/kg di un estratto etanolico al 50% di Ashwagandha somministrati per 15 giorni, dopo la somministrazione dell’antigene specifico SRBC il nono giorno SRBC), hanno determinato un titolo anticorpale di immunoglobuline M (IgM) del 128%, mentre il profilo globale dell’immunoglobulina G (IgG) ha evidenziato un miglioramento correlato con un forte aumento, di circa quattro volte, di IgG2a. Ashwagandha dimostra la capacità di incrementare le IgM e IFNy associato anche con la stimolazione delle cellule T. [33,229]

Razionali di attività sui macrofagi

Nel modello sperimentale nel ratto sottoposto a stress da freddo, Ashwagandha, al dosaggio di 512,5 mcg/die, è stato in grado di incrementare la fagocitosi da parte dei macrofagi rispetto al controllo ed è stato superato solo dai beta-glucani da Maitake. L’assunzione orale di Ashwagandha, a dosi relativamente basse, sembra contrastare significativamente la riduzione dell’attività dei macrofagi in situazioni di stress. L’aumento dell’attività di fagocitosi, fino al 142%, è stato osservato in vivo anche in altri studi, somministrando l’estratto metanolico al 70% di Ashwagandha a 20 mg/kg, tramite iniezioni intraperitoneali. Un estratto etanolico al 50% di Ashwagandha (30 mg/kg in topi per 15 giorni) ha determinato un aumento della produzione delle IL-12 e del TNF-α ma non della IL-10, in un modello di riduzione dell’attività dei macrofagi desametasone indotta. Ashwagandha può stimolare l’attività dei macrofagi (produzione nitriti) quando inibita da corticosteroidi esogeni, ma anche in situazioni di normalità. [33,208,209]

Razionali di attività sulle Cellule Natural Killer
Ashwagandha da solo o associato ad altre piante medicinali come il Guduchi, Il Tulsi e l’Amla è in grado di stimolare le cellule NK in ratti portatori di tumori. Ciò si verifica in topi portatori di tumore anche con la sola somministrazione orale di 100-400 mg/kg di un estratto etanolico al 50% di radice di Ashwagandha con un aumento della popolazione di cellule NK del 20-40% in nove giorni. Nel modello sperimentale, Ashwagandha si è dimostrato in grado di in grado di aumentare l’attività delle cellule NK e la loro popolazione sia in animali sani sia in quelli portatori di tumori. Nell’uomo, un infuso medicinale contenente Ashwagandha (0,5%), con altre erbe medicinali (per un totale del 4,0%), somministrato a pazienti adulti che dimostravano una bassa attività delle cellule NK, al dosaggio di 2.06 g per due mesi, ha aumentato l’attività delle cellule NK del 60% in più rispetto all’infuso placebo; questo effetto è stato confermato anche in uno studio più ampio in cui, in due mesi, si è osservato l’aumento dell’attività delle cellule NK che è cessato, in tutti i soggetti della sperimentazione, alla cessazione della somministrazione dell’infuso. In un altro studio, un estratto di radice di Ashwagandha (3:1 estratto etanolico), somministrato due volte al giorno, per quattro giorni insieme a latte intero, ha determinato un aumento delle cellule NK (CD56) e della relativa attività recettoriale anche se con differenze interindividuali. Gli studi sulla matrice umana, al momento, non sono omogenei per tipologia di somministrazione e dosaggi e spesso confusione di estratti di solo Ashwagandha con miscele con altre piante medicinali, tuttavia l’attivazione delle cellule NK osservata nel modello sperimentale sembra valere anche sull’uomo. [198,205] [210,211,212].

Razionali di attività sui Linfociti B
Un estratto etanolico al 50% di Ashwagandha, somministrato oralmente nel ratto per 15 giorni (somministrando l’antigene specifico SRBC al giorno 9), a dosaggi di 30 mg/kg, è stato in grado di promuovere la proliferazione di cellule B più di un dosaggio di 10 mg/kg e più del dosaggio maggiore di 100 mg/kg dello stesso estratto, accompagnandosi ad un aumento delle cellule CD19 +. In un modello sperimentale in cui i ratti sono stai esposti all’antigene specifico SRBC, sia in uno stato di normalità sia in uno stato di immunosoppressione indotta con ciclofosfamide, la somministrazione orale di 100-200 mg/kg di estratto metanolico di radice al 50%, sembra aumentare il titolo anticorpale complessivo del 11,16% in condizioni normali e del 14, 30% in condizioni di immunosoppressione, tuttavia con potenza inferiore rispetto al levamisolo utilizzato come farmaco di riferimento di (2,5 mg/kg). Analogamente un aumento del titolo anticorpale è stato osservato in ratti trattati con 20mg/kg di estratto metanolico al 70% attraverso iniezioni intraperitoneali, tuttavia si è ipotizzato che questo effetto sia stato dovuto al proliferare di cellule che producono anticorpi nella milza. Malgrado per Ashwagandha sia riportato un effetto stimolante indiretto sulle cellule B, l’argomento non è stato particolarmente approfondito nella ricerca ai fini della sua integrazione orale. [33,206,209]

Razionali di attività sui Linfociti  T
Un estratto etanolico al 50% di Ashwagandha, somministrato oralmente a ratti, per 15 giorni (con somministrazione di antigene specifico SRBC al giorno 9), ha determinato, a dosaggi medi di 30 mg/kg, la promozione della proliferazione delle cellule T, dei CD3 + e del rapporto CD4 + / CD8 +; si è ipotizzato che questo effetto sia dovuto al withanolide A che è in grado di sopprimere l’IL-4 e che è in grado di aumentare l’IFNy e l’IL-1. Questi effetti sono stati osservati in ratti portatori di tumori dove il dosaggio orale di maggior potenza dell’estratto etanolico al 50% è stato di 200 mg/kg. In un altro studio, 25-200 mg/kg di un estratto metanolico al 50% di Ashwagandha, sono stati in grado di aumentare la secrezione cellulare di IFN-gamma (interferone gamma) con minor potenza di 400 mg/kg dello stesso estratto, e la potenza dell’estratto di Ashwagandha ha superato quella di 2,5 mg/kg Levamisolo usato come riferimento; l’effetto stimolante su IL-2 a 100-200 mg/kg dell’estratto di Ashwagandha era paragonabile a quello del Levamisolo, ed in entrambi i casi si è osservato un aumento dei recettori CD4 + e CD8 + correlati; questi effetti sono stati anche osservati, con potenza simile, con la sperimentazione di un estratto base acquoso di radice a 100-200 mg/kg ed in vitro, questi effetti, sono risultati massimi con dosaggi di 100-1.000 ng/ml di estratto etanolico al 50%. Ashwagandha sembra avere un effetto stimolante dose-dipendente sulle cellule Th1, e sia in grado di aumentarne il numero di recettori e le citochine che secernono (IFNy e IL-2). Questi effetti si evidenziano come dose-dipendenti fino a dosaggi di 200 mg/kg (equivalenti nell’uomo a 32 mg/kg) dell’estratto di radice, e sembrano riferibili anche alla somministrazione orale di dosaggi standard di Ashwagandha. Sempre con l’estratto etanolico al 50% è stata osservata una diminuzione costante, nel range del 15,30%, dell’IL-4 così come avviene per dosaggi di 0,1-100 ng/mL di withanolide A isolato. Viene inoltre osservato, per gli estratti di Ashwagandha, un lieve effetto soppressivo sulle cellule Th2 tuttavia senza alcuna influenza significativa sulla loro funzione, solitamente valutata attraverso la citochina IL-4. [33] [202,205,206]

Razionali di attività antibatterica
Ashwagandha sembra essere moderatamente attivo nell’inibire Trichophyton mentagrophytes (valore MIC di 3,125 mg/mL), Staphylococcus aureus (valore MIC di 6,25 mg/ml) e il suo ceppo resistente alla Meticillina noto come MRSA (valore MIC di 12.5 mg/mL).Nella tubercolosi polmonare, si sono ottenute risposte positive somministrando 500 mg di Ashwagandha due volte al giorno per 28 giorni insieme ai farmaci anti-tubercolosi standard (rifampicina, pirazinamide, Ethambutol, isoniazide); nello studio si è notato un aumento significativo delle IgG e delle IgM nonché della conta totale dei globuli bianchi (monociti e eosinofili) senza influenzare neutrofili e linfociti, con una significativa riduzione della carica batterica rispetto al gruppo di controllo. [213-215]

COINVOLGIMENTO DEL SISTEMA ORMONALE

Razionali di attività su corticosteroidi
Nei ratti sottoposti a stress, si è osservato che l‘assunzione orale di 100-200 mg/kg di estratto acquoso di radice di Ashwagandha, riduce totalmente l’aumento del cortisolo sierico derivante dallo stress ed una riduzione parziale del cortisolo serico si ottiene già a dosaggi di 50 mg/kg. Dosaggi inferiori (25-50 mg/kg) di withanolidi glicosilati (Withanoside IV) sembrano abolire completamente (100%) l’aumento di corticosteroidi derivanti dallo stress con una potenza superiore a 100 mg/kg di Panax ginseng che porta ad una riduzione dei corticosteroidi del 57%. Effetti analoghi sono stati osservati anche per il withanolide A a dosaggi di 0,25-1mg / kg (1,2 mg/kg portano alla piena normalizzazione di corticosterone serico nei topi stressati, così efficacia massima a 1 mg/kg), pur non essendo un withanolide glicosilato. Ashwagandha sembra ridurre l’aumento, dei corticosteroidi nel siero, e alle dosi più elevate raccomandate per l’integrazione nell’uomo, sembra controllare e normalizzare pienamente i livelli di cortisolo. In un caso clinico, una donna con iperplasia surrenalica non classica, è stata trattata con radice di Ashwagandha per sei mesi e si è osservata diminuzione terapeutica dei corticosteroidi (18-idrossicorticosterone del 31%, 17-pregnenolone del 66%, corticosterone del 69%, e 11-desossicortisolo del 55%) con una diminuzione degli effetti collaterali clinici, associati a livelli eccessivi corticosteroidi, come perdita di capelli. Altri studi sull’uomo hanno concluso che l’integrazione con Ashwagandha ha comportato una riduzione media del 14.5% del cortisolo in soggetti che riferivano di essere cronicamente stressati assumendo dosaggi di 250-500 mg di estratto, in due somministrazioni al giorno, per sessanta giorni, e, in altri studi, è stata riportata una riduzione del cortisolo fino al 27,9% (integrazione di 300 mg di un integratore, con almeno il 5% withanolidi totali, per sessanta giorni) così come riduzioni significative di cortisolo sono state osservate utilizzando 5 g di radice secca al giorno, per tre mesi, con maggiore effetto in coloro che riportavano di essere altamente stressati. Le riduzioni di cortisolo, ottenute con preparati da radice di Ashwagandha, ottenute nell’uomo sono riferite a dosaggi integrativi normali (300-500 mg di estratti o 5000 mg della radice stessa), e sono nell’intervallo del 15-50%, con maggiore effetto in chi riporta di ad essere molto stressato. [6,153,158,199,202,217,224]

Razionali di attività su ormoni tiroidei
In uno studio sperimentale sul ratto Ashwagandha ha dimostrato di aumentare i livelli di T4 circolante senza influenza sulla produzione di T3 (1,4 g di estratto di radice/kg al giorno, nei topi, per 20 giorni). In un altro studio si è notato un incremento di entrambi gli ormoni T3 e T4, conducendo la sperimentazione su topi maschi e topi femmine e portando a conclusioni diverse: ad esempio nel gruppo di topi femmina in isolamento, si è osservato un aumento degli enzimi antiossidanti epatici (catalasi + 12%) ed una diminuzione della perossidazione lipidica (34%) oltre ad un aumentato del T4 di circa il 60% senza variazioni significative del T3. Ashwagandha è stato anche valutato in combinazione con guggulsteroni (da Commiphora Mukul) e con estratti da corteccia di Bauhinia Purpuirea; la miscela è stata ben tollerata ed ha incrementato i livelli di T3 in maniera statisticamente significativa ma probabilmente per la presenza degli altri officinali. Per i motivi sopra menzionati Ashwagandha potrebbe avere beneficio come trattamento integrativo in alcuni casi. In uno studio nel ratto, la somministrazione di Metformina, ha contrastato con efficacia la malattia diabetica di tipo II indotta, tuttavia riducendo ulteriormente i livelli circolanti di T4; nello studio la somministrazione di Ashwagandha, a dosaggi di 1.4 g/kg, ha contrastato questo evento avverso. Ashwagandha sembra avere la capacità di stimolare la produzione di T4 a livello della tiroide, ma questo effetto può essere diverso rispetto al genere maschile o femminile con, ad esempio, una maggiore risposta di produzione dei T3 nel genere maschile piuttosto che nel genere femminile. [219- 223]

Razionali di attività su estrogeni
Ashwagandha non altera l’espressione dei recettori per gli estrogeni sulle cellule normali. [218]

Razionali di attività su ormone follicolo-stimolante
In uno studio si è osservato che i livelli di FSH negli uomini infertili, tendevano alla normalizzazione, rispetto al controllo fertile, in modo statisticamente significativo e riproducibile, somministrando 5 g di estratto di radice al giorno. Questi effetti sono stati osservati anche nel modello sperimentale su ratti diabetici e sani. [183, 216,217]

Razionali di attività su ormone luteinizzante
In uno studio si è osservato l’effetto di Ashwagandha nel normalizzare i livelli di LH negli uomini infertili, determinato come una capacità di aumento del LH ed una tendenza ad una sua normalizzazione verso i livelli degli uomini fertili; 5 g di estratto di radice al giorno, per tre mesi, hanno determinato un aumento dei livelli di LH nel siero tra 11 e 21%. [183,216,217]

Razionali di attività su testosterone 
Somministrando Ashwagandha, in ratti non diabetici utilizzati come controllo, si è osservato un leggero aumento del testosterone insieme ad un picco molto più rilevante di progesterone. Esistono alcune evidenze supporto dell’utilizzo di Ashwagandha per stimolare la produzione di testosterone negli uomini infertili. In uno studio, 5g di polvere di radice Ashwagandha al giorno per 6 mesi, ha determinato aumenti di testosterone in tre gruppi di soggetti infertili (negli astenozoospermici del 121% rispetto al valore basale, negli oligozoospermici del 140% rispetto al valore basale, negli normozoospermici del 114% del valore basale) tuttavia in nessun gruppo si sono superati i livelli di testosterone del gruppo fertile. In un altro studio, tre gruppi di uomini sterili e normozoospermici (tuttavia alcuni non avevano dichiarato di essere fumatori), lo stesso dosaggio di Ashwagandha, per tre mesi, ha determinato un miglioramento del testosterone nel range del 10-22%, con un picco maggiore nei soggetti stressati. Un aumento del testosterone sierico è stato osservato anche in uomini sani che non facevano allenamento fisico e che hanno iniziato un protocollo di allenamento della forza fisica; in questi soggetti, nel periodo di assunzione di 300 mg, due volte al giorno, di estratto di radice di Ashwagandha il testosterone del gruppo placebo (misurato prima di allenamenti) è rimasto invariato, mentre nel gruppo trattato con Ashwagandha il testosterone è aumentato di circa il 15%. Studi preliminari indicano che Ashwagandha può normalizzare livelli ridotti di testosterone negli uomini infertili, e può anche aumentare i livelli di testosterone negli uomini che sono anche sottoposti a un allenamento di resistenza fisica. [183,186,216,217]

RAZIONALI DI ATTIVITÀ VERSO FENOMENI OSSIDATIVI 

In uno studio nel ratto, la supplementazione alimentare della dieta del 0,75-1,5% con radice di Ashwagandha, per quattro settimane, ha ridotto la perossidazione lipidica (MDA) nel fegato, del 12,4-18,2% ed ha raggiunto una riduzione più significativa in ratti con colesterolo alto (36,3-36,5%). Sempre nello stesso studio si è osservato un aumento dell’attività delle catalasi nel fegato sia in ratti normali (11-15,2%) sia in ratti con ipocolesterolemia indotta dalla dieta (37.1-43,3%). Analogamente nello stesso studio si è osservato un aumento delle superossido dismutasi nel fegato sia in ratti sani (2,9-3%) sia in ratti con ipocolesterolemia indotta dalla dieta (20-31%). È stato dimostrato che il Withanone sia in grado di aumentare la vitalità cellulare (sopravvivenza) in fibroblasti umani normali quando le cellule sono aggredite dai raggi UV o da H2O2. [97,175,225]

COINVOLGIMENTO CON SESSUALITA’ E FERTILITA’

Razionali di attività sulla difficoltà erettile
In uno studio sull’uomo, condotto su soggetti con ‘disfunzione erettile psicogena’ (mancanza di erezione a causa di ansia e di paura di fallimento), diagnosticata secondo i criteri del DSM-IV, non si sono osservati effetti statisticamente significativi tuttavia si sono osservati vantaggi significativi su tutti i parametri misurati (International Index of Erectile Dysfunction). [280,306]

Razionali di attività sulla libido
Ashwagandha è stato tradizionalmente come afrodisiaco, per effetti indirettamente collegati alla sua attività adattogena e capacità di riduzione dello stress (lo stress cronico può indurre disfunzione sessuale). [153,167,315]

Razionali di attività sulla fertilità
In uno studio, in uomini infertili, 5 g di polvere di radice Withania somnifera al giorno, hanno migliorato tutti i parametri seminali misurati (motilità, stato di antiossidazione, conta cellulare, concentrazione e volume) con un miglioramento dei biomarker dello stato nutrizionale dello sperma (vitamina C e fruttosio). Successivamente, in un altro studio, lo stesso dosaggio di radice di Ashwagandha ha determinato miglioramenti su tutti i biomarcatori spermatici (lattato, citrato, glicerofosforilcolina, ecc.) associati ad un aumento dei parametri seminali quali la motilità e la conta spermatica. Attualmente si ritiene che questo effetto protettivo derivi dalla promozione di produzione di enzimi antiossidanti e dalla riduzione dello stress ossidativo, così come confermato dalla capacità di Ashwagandha di ridurre le speci reattive all’ossigeno nelle cellule spermatiche. In uno studio si sono valutati gli effetti di 5 g di radice in polvere al giorno, per 3 mesi, in soggetti normozoospermici sterili, in soggetti sterili e pesanti fumatori e in soggetti infertili per motivi psicologici. In tutti i soggetti si sono osservati miglioramenti per quanto riguarda il numero degli spermatozoi (17,20 e 36%), la loro motilità (9,10 e 13%) ed una diminuzione del tempo di liquefazione del seme (19,20 e 34%).In uomini infertili, Ashwagandha sembra aumentare tutti i parametri seminali e questi effetti, si ritiene, migliorino la fertilità in correlazione ad un miglioramento dello status antiossidante nei testicoli e negli spermatozoi. [216,217,278,279,307]

RAZIONALI INTEGRATIVI IN ONCOLOGIA

In uno studio in aperto ad un gruppo di donne con cancro al seno, è stato somministrato Ashwagandha (2000 mg di radice tre volte al giorno) ed il gruppo trattato è stato confrontato con un gruppo di controllo nel corso di sei cicli di chemioterapia standard. Le valutazioni sono state condotte sullo stato di affaticamento delle pazienti con PFS, SCFS,6 ed il questionario EORTC QLQ, C30. Nel gruppo trattato è stata osservata una significativa riduzione della fatica così come da altri risultati del test EORTC QLQ, C30, nel gruppo trattato, si sono osservati miglioramenti fisici, emotivi ed un miglioramento delle relazioni sociali, con una riduzione di insonnia e dolore. Ashwagandha è stato sperimentato per ridurre la fatica e migliorare il benessere e la funzioni generali in persone sottoposte a chemioterapia. [156,323,324,327]

INDICAZIONI PRINCIPALI: 

Stanchezza e affaticamento fisici e mentali, sintomatologia da stress.

ALTRE AZIONI: 

Immunomodulante, antinfiammatoria, antiossidante.

AVVERTENZE PER L’ASSUNZIONE:

Non deve essere assunta  in gravidanza e durante l’allattamento.

EFFETTI COLLATERALI:

A dosaggi elevati di polvere sono stati segnalati rari casi di disturbi gastrointestinali.

INTERAZIONI CON FARMACI: 

Potrebbe potenziare l’effetto dei farmaci antidepressivi, anche triciclici,  e dei farmaci ansiolitici

Dati tossicologici:

Il valore LD50 acuta di un estratto di Ashwagandha (2% alcaloidi puri) è risultata essere 465 mg/kg nei ratti e 432 mg/kg nei topi. In altri studi in cui sono stati sperimentati estratti alcolici di Ashwagandha il valore di DL50 è risultato di 1750 ± 41 mg/kg per i sitoindosidi VII, 1076 ± 78 mg/kg per i sitoindosidi VIII, e di 1564 ± 92 mg/kg per il Witaferin A mentre un estratto acquoso di Ashwagandha, a 2000 mg/kg nel ratto, non ha esercitato nessuna tossicità clinica o biochimica in 28 giorni. In vitro i risultati suggeriscono che non esiste tossicità sugli eritrociti umani a dosi standard di estratto. [17,180, 299,300,301,302,303,311]

 

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